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袁振刚:肿瘤免疫细胞治疗 —转化医学新阵地

癌症严重威害人类健康,已成为我国人民健康的头号杀手,且伴随着老龄化愈演愈烈。传统癌症治疗手段(手术、放化疗)各有弊端,治愈率已到瓶颈。

癌症靶向治疗陷入困境,投入大产出小,而癌症免疫治疗时代已经来临,成为根治癌症的新希望。

免疫治疗是理想的癌症疗法,能正确区分癌细胞与正常细胞,特异、高效杀伤癌细胞,具有研发速度快、成本低的特点,符合转化医学策略。

经过多年的研究实践,我们建立了完善的免疫细胞治疗临床应用体系,获得细胞治疗临床应用批文,并取得可喜的治疗效果。针对免疫细胞治疗面临的三大问题,通过转化医学研究手段,建立了较为完善的技术储备:1、T细胞高效感染与外源基因表达平台;2、高免疫活性个体化治疗方案制定体系;3、高效肿瘤特异性CTL扩增技术体系;4、克服肿瘤微环境的T细胞修饰技术体系。

最后,我们集医疗、科研、生产为一体建立了上海细胞治疗工程技术研究中心的发展平台, 为细胞治疗的产业化开发奠定基础。

2015-05-05 课时:12分钟

张鸿声:肺癌免疫治疗研究的热点与方法

张鸿声为同济大学转化医学高等研究院,同济大学医学院-上海市肺科医院临床转化中心的博士生导师、研究员。主要研究方向为肿瘤疫苗和免疫治疗的机制和临床应用。

肺癌是我国恶性肿瘤中的头号杀手。虽然外科手术、放疗和化疗等传统疗法,和分子靶向治疗在近年已取得了很大的进展,但晚期肺癌患者的预后仍然很差,而且约50%的肺癌患者在手术后复发。

肿瘤免疫细胞治疗有希望能够特异性地杀伤肿瘤细胞,并可产生长期免疫记忆预防肿瘤复发。目前已进入临床实验阶段的肺癌免疫治疗方法主要有抗体类免疫检查点抑制剂和肿瘤疫苗。

近年来,作为一种新的过继性细胞疗法,嵌合抗原受体基因修饰的T淋巴细胞(Chimeric antigen receptor-T lymphocyte,CAR-T)在白血病临床治疗实验中显示出抗原特异性杀伤性和治疗作用的持久性。随着嵌合抗原受体T细胞治疗白血病及其他癌症免疫治疗被Science杂志评选为2013年的“年度突破性研究”,CAR-T细胞治疗已成为免疫治疗肿瘤的一个新热点。

本演讲将通过介绍已处于临床试验阶段的肺癌免疫治疗,并重点介绍CAR-T治疗的方法和机理,从而揭示免疫治疗已成为今后的重要发展方向。

2015-05-18 课时:40分钟

徐沪济:利用大样本进行中国汉族人风湿病的免疫遗传学致病机理研究

徐沪济,第二军医大学附属长征医院,主任医师,教授,现任风湿免疫内科主任,博士生导师。徐教授长期工作在临床和科研第一线,对多种风湿免疫性疾病的诊治有丰富的经验,医学研究方向主要是临床免疫学。

徐沪济教授以“利用中国大样本对强直性脊柱炎和类风湿关节炎进行研究”为主题,介绍了基因和环境共同作用下对身高的影响,以及调节性淋巴细胞对淋巴因子分泌的影响。尤其是对风湿病致病机理的探索、靶向治疗的探索以及新型CD4调节性T细胞在AS中的作用分析。

2015-06-05 课时:42分钟

全球疫苗免疫联盟CEO塞斯•伯克莱2014世界免疫周致辞

全球疫苗免疫联盟(GAVI)首席执行官塞斯•伯克莱博士在2014年世界免疫周的致辞。本视频由Health Talk授权播出。

2015-06-19 课时:3分钟

徐迎新:免疫细胞工程技术与抗肿瘤绿色医疗模式的建立

徐迎新,现为301医院普通外科研究所副所长,全军普通外科医疗专科中心副主任。长期从事创伤、休克、脓毒症及多器官功能障碍综合症发病机制和防治研究。

尽管科学技术的发展日新月异,各国政府在生命科学领域的投入不断增加,但对于恶性肿瘤的治疗一直未能突破。从1975年到2005年这30年间,肿瘤的总体死亡率并没有发生太大的变化。人们不禁要问为什么许多肿瘤病人经历了手术、化疗、放疗所带来的种种痛苦,付出了昂贵的医疗费用,却未能明显地延长生命。肿瘤病人的希望在哪里?

肿瘤是一种慢性疾病,全身性疾病,且为多基因改变,其实质是体内突变细胞与免疫细胞之间的一场内部战争,二者的博弈贯穿医疗过程的始终,也决定了该个体的生存与否。同时人体局部的微环境,整体内环境,外部自然环境以及社会心理因素都对肿瘤的发生和预后产生重大影响。因此,恶性肿瘤决不是手术可以切的干净,放、化疗可以根治的。为探索新的医疗模式,本研究团队在国家“863”计划、国家自然科学基金和企业资金的资助下,经过十余年的探索和研究,以免疫细胞工程技术为切入点,并成功进行临床转化,走出了一条绿色抗癌的新路。

  1.建立肿瘤疫苗及多种人体免疫细胞(肿瘤抗原致敏DC、靶向肿瘤干细胞DC疫苗、DC诱导特异性T细胞、肿瘤浸润T细胞、引流区淋巴结T细胞、NK、CIK和B细胞)制备与体外扩增技术的研究与临床应用平台,以及适用于免疫细胞过继转移的疗效评价体系。在临床应用中不断进行打破DC耐受,降低Treg,抑制炎症反应等方面研究,以提高免疫细胞过继转移治疗的疗效。

  2. 我们尝试的抗肿瘤绿色医疗模式基于对肿瘤局部的积极处理与全身抗肿瘤免疫功能恢复/重建并举的理念,综合运用常规手术、各种微创技术、细胞工程技术、化疗和放疗。对于一位初诊肿瘤患者,首先进行个体化总体治疗方案的顶层设计,然后分步实施,系统跟踪。1)通过外科及其它微创技术,或适当方式与剂量的放疗,最大限度减少肿瘤负荷。2)术前抽血大规模扩增免疫细胞,术中留取肿瘤组织制备DC疫苗,术后全身创伤炎症反应过后免疫低下时,亦是干细胞及大量细胞因子(IL-1/IL-6/EGF/VEGF/TGF-等,往往促进肿瘤生长)释放,进行组织修复时,尽早开始多种免疫细胞联合输注,保护和调动预存免疫功能,加强免疫监视,清除残留肿瘤细胞。3)其后对敏感的病种适当化疗,清理脉管中残留肿瘤细胞;降低抑制性免疫细胞亚群(调节型T细胞,Treg),及血中白细胞总数,腾留空间,为继续回输活化的免疫细胞,修复与重建自身抗肿瘤免疫功能打下基础。本团队总结了数百病例,分析了该疗法对于Ⅲ/Ⅳ期胃癌的疗效。观察到手术+化疗+免疫治疗组与传统手术+化疗组比较,中位生存期显著延长,一年和三年生存率均显著提高,并且患者生活质量明显改善。在结直肠癌患者,该疗法与传统治疗组相比,亦获得三年和五年生存率显著提高的疗效。

  3.在取得上述疗效的基础上,我们进一步探索了中西医整合的系统治疗模式。由于肿瘤病人体内具有毒、瘀、痰、湿等病邪积滞的邪实因素,免疫活性细胞过继转移到体内后,如体内这些病邪不驱除,整体内环境不改善,亦不能充分和持久地发挥作用,无法修复与重建自身抗肿瘤免疫功能。因此,应尽早实施中医药内治与外治,调整机体整体内环境和局部微环境;及时进行心理辅导,帮助患者及其家属正确认识肿瘤,树立战胜疾病的信心,从心理神经免疫学的角度出发,尽可能地解除心理因素对免疫系统的抑制;指导患者采取健康的生活方式及工作态度,以及健康的膳食与营养物补充,引领患者走向康复。

  本团队探索并实践的传统手段与现代生物技术相结合以及中西医整合的抗肿瘤绿色治疗模式,既遵循了中国传统医学的整体观,又发挥了西方医学与现代科技的优势,为恶性肿瘤患者所期望的减少全身性残酷治疗,改善生活质量,切实延长生存期带来了福音。

2015-06-24 课时:42分钟

韩为东:肿瘤免疫治疗:从非特异到靶向,从过继输注到内在激活

韩为东,博士研究生导师,总后勤部科技新星,解放军总医院生命科学院分子免疫学研究室主任。主要从事干细胞与组织再生基础与临床研究,肿瘤治疗抵抗机制与临床研究。

免疫细胞为代表的肿瘤生物治疗已经成为多种肿瘤治疗的一种手段,从上世纪80年代后期开始的LAK细胞开始,已经产生多种抗肿瘤免疫细胞扩增新技术,并逐步要用到临床,总体来看体现了其有效性,但仍需要规模化数据回答在那些肿瘤中免疫细胞治疗更有效,回答如何与放化疗结合等基本问题。

通过将抗体技术与细胞免疫技术的融合,CART细胞体现了其靶向性、高效性与强效型,临床试验中需要建立规范的细胞制备体系与临床毒副作用的管控策略。

瘤床免疫不仅用来判断肿瘤的预后,通过多种手段激活瘤床免疫(如阻抑体内T细胞的免疫抑制信号)可以产生强大的肿瘤抑制效应。反复的临床实践证实,判断免疫治疗对有效的抗瘤活性需要建立新的评价体系,而不是简单的使用传统的RECIST标准。

2015-06-26 课时:41分钟

周大鹏:糖基化大分子作为免疫识别的靶点研究和应用转化医学

糖复合物是在生物进化过程中产生的生物大分子,是生物能量储备和释放的主要介质,是生命中信息交换和进化过程中各种生物互相对话,互相影响的通讯编码, 更是肿瘤和感染类疾病中介导致病细菌,病毒,和癌细胞逃避免疫系统攻击的主要生物大分子。

随着系统糖生物学的研究进展,糖基化大分子在免疫系统的奥秘和功能逐步被破解。最典型的科学发现是,治疗用抗体IgG分子的Fc段N-糖链,影响Fc和Fc受体(FcRIIIa)的作用,从而影响抗体的ADCC效应。Fc段糖链还通过影响 Fc和补体分IgG子C1q的作用,影响抗体的CDC效应。MS to the n 离子阱质谱技术的发明,推动了Fc段N-糖链的精确结构分析。糖链的生物酶学合成的研究,为改造抗体IgG分子的Fc段N-糖链提供了技术路线。

Zhou lab 研究该领域两个关键科学问题: 1) 糖复合物分子结构的组学研究,2) 识别糖复合物结构的受体蛋白的基因组学研究,结构生物学研究,以及信号传导的机制。预期目标是,发现有效激活免疫系统的糖复合物的空间结构,疾病模型中的最佳免疫攻击靶点,以及受体识别的规律。

2015-07-22 课时:11分钟

黄民:药物基因组学在免疫抑制剂个体化用药中的应用

黄民,中山大学药学院院长、中山大学临床药理研究所所长,二级教授,博士生导师。

传统的“千人一面”药物治疗模式下药物的有效率仅为25%-80%,且有5%-7%的住院患者发生过严重的药物不良反应(ADR)。临床上虽进行常规的治疗药物监测(TDM),但由于存在滞后性,部分患者可能在TDM之前就已出现不良反应,因此TDM仍不能从根本上解决问题;只有探索出造成药效学/药动学个体差异大的原因,在用药前制定适合该患者的个体化给药方案才是最有效的解决途径。

多年的研究发现20%~95%的药物反应和处置的个体差异是由遗传因素引起的,因此药物代谢酶、药物转运体、药物靶点的遗传多态性是个体化用药的研究热点。随着药物基因组学以及DNA分析检测技术的发展,使得基于遗传因素指导临床用药的药物越来越多,截至目前,美国FDA已经为超过130个药物的标签中增加了药物基因组学生物标志物信息,但种族间遗传因素的巨大差异不容忽视。

本实验室近十余年来与临床紧密合作,开展有关中国人群个体化用药生物标志物的研究,演讲者将着重介绍免疫抑制剂等个体化用药的最新研究结果。

2015-08-24 课时:40分钟

张雁云:自噬与免疫调节

张雁云,中科院上海生命科学研究院教授, 张雁云研究员从事医学、生物学研究工作20多年。擅长免疫学、组织学与胚胎学、干细胞和血液学等方面的工作,具有跨学科的优势和综合交叉科研特色。是国家重点建设学科“放射免疫学”的开拓者之一。

在对骨髓造血干细胞的放射性防护和损伤修复工作的研究中,首创性地利用细胞因子TNFα对造血干/祖细胞的细胞生长周期的可逆性抑制作用,保护造血干/祖细胞免遭辐射损伤,在辐射后应用IL-6、G-CSF、SCF等造血生长因子促进造血干/祖细胞增殖分化以修复骨髓损伤。这种联合应用造血因子对造血干/祖细胞的正、负双向性调节及其机理的阐明是首次对细胞因子在骨髓放射防护和损伤修复进行的联合应用和评估。

不仅对核战争和核事故中抢救放射病患者带来重大突破,更为肿瘤患者寻找改善化疗和放疗所致的骨髓造血功能抑制提供了新的途径。 在世界上第一个成功地在体外用胚胎肝造血干细胞诱导分化了树突状细胞(Dendritic cell, DC)并分析了胚胎时期诱导DC分化所需的特殊条件。首次发现了在胚胎时期DC和NK细胞分化的共同途径、分歧点及可逆性转变和关键调节因子。

2015-09-11 课时:30分钟

群体免疫力的力量

疫苗如何在即使一些人因为太小无法接种疫苗的情况下预防疾病?那是一个叫做「群体免疫」的概念,它仰赖于多数人们打疫苗来破坏传染链。从事健康研究的萝蜜娜.李布斯特叙述群体免疫力如何使得致命的H1N1流感在她的家乡得到控制。

2015-11-02 课时:15分钟