Mol Cell：我国科学家揭示PRMT7的精氨酸单甲基化控制MAVS介导的抗病毒先天免疫机制
来源：本站原创 2021-09-22 18:06
研究人员证实PRMT7在体外和体内都负向调节MAVS介导的抗病毒先天免疫反应，这显示了PRMT7和PRMT7介导的精氨酸单甲基化在先天免疫中的功能。
2021年9月19日讯/生物谷BIOON/---先天免疫是抵抗微生物感染的第一道防线。在应对RNA病毒感染时，线粒体抗病毒信号蛋白（mitochondrial antiviral signaling protein, MAVS）在先天性抗病毒免疫反应中发挥了重要作用。
精氨酸甲基化是组蛋白和非组蛋白的翻译后修饰（PTM），可以影响许多细胞活动。以前的研究已发现，斑马鱼中一种称为PRMT7（arginine methyltransferase 7, 精氨酸甲基转移酶7）的蛋白负向调节抗病毒先天免疫，从而将精氨酸甲基化与对先天免疫的调节联系起来。然而，它的内在机制在很大程度上仍然是未知的。
在一项新的研究中，中国科学院水生生物研究所研究员肖武汉（XIAO Wuhan）博士及其团队证实PRMT7在体外和体内都负向调节MAVS介导的抗病毒先天免疫反应，这显示了PRMT7和PRMT7介导的精氨酸单甲基化在先天免疫中的功能。相关研究结果近期发表在Molecular Cell期刊上，论文标题为“Arginine monomethylation by PRMT7 controls MAVS-mediated antiviral innate immunity”。
这些作者首先发现，使用一种针对单甲基精氨酸（monomethyl arginine, MMA）蛋白的抗体，很容易在骨髓衍生性树突细胞（BMDC）和小鼠肺部成纤维细胞（mouse lung fibroblast, MLF）中检测到MMA蛋白的动态变化。这表明，MMA蛋白可能参与了RIG-I样受体（RLR）的信号传递。
通过筛选和质谱分析，这些作者发现MAVS在精氨酸52（R52）处发生单甲基化，减少了它与RNA传感蛋白RIG-I（retinoic acid inducible gene I, 视黄酸诱导基因I）的相互作用和聚集物的形成。免疫共沉淀和体外甲基化试验显示，PRMT7催化MAVS在R52处的单甲基化，并阻止MAVS/MAVS和MAVS/RIG-I之间的结合，从而导致MAVS聚集的抑制和随后的激活。
这些作者接下来通过在人类胚胎肾脏293（HEK293T）细胞中过量表达PRMT7或产生PRMT7-/-和MAVS-/-细胞来研究PRMT7的细胞功能，发现在病毒感染后，实时聚合酶链反应（RT-PCR）、磷酸化和二聚化实验表明，PRMT7通过酶促靶向MAVS来负向调节病毒RNA触发的RLR信号传递。
图片来自Molecular Cell, 2021, doi:10.1016/j.molcel.2021.06.004。
此外，这些作者探究了PRMT7对体内抗病毒先天免疫的影响。利用小鼠模型，他们发现Prmt7+/-小鼠对水泡性口炎病毒（VSV）感染的抵抗力更强，并且在对VSV感染的反应中呈现出比Prmt7+/+小鼠更高的干扰素β1（Ifnb1）mRNA水平和更低的VSV-N基因mRNA水平和VSV滴度。
令人惊讶的是，这些作者发现PRMT7可以被自动甲基化，而且在仙台病毒（SeV）感染期间PRMT7蛋白的数量减少，但在单纯疱疹病毒1（HSV-1）病毒感染期间则没有。他们揭示，病毒感染以MAVS依赖的方式诱导PRMT7的蛋白体降解，MAVS将smad泛素化调节因子-1（SMURF1）招募到PRMT7，以催化PRMT7的K48连接的多泛素化。
这些研究结果证实在体外和体内，PRMT7对RLR信号传递的负作用是由MAVS单甲基化介导的。结合之前的研究，这些发现表明，CRISPR/Cas9技术可以用来敲除草鱼中的prmt7基因，以获得抗草鱼呼肠孤病毒（anti-GCRV）品系，这可能有利于水产养殖业。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Junji Zhu et al. Arginine monomethylation by PRMT7 controls MAVS-mediated antiviral innate immunity. Molecular Cell, 2021, doi:10.1016/j.molcel.2021.06.004.
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