Cell：揭示人TBK1缺乏导致一种罕见的自身炎症疾病机制

2021年8月27日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国西奈山伊坎医学院等研究机构的研究人员发现一种激活身体抗病毒防御系统的蛋白的缺乏可能会导致一种罕见的类风湿性自身炎症疾病，这种疾病可以用美国食品药品管理局（FDA）批准的一类称为肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂的药物来治疗。相关研究结果发表在2021年8月19日的Cell期刊上，论文标题为“Human TBK1 deficiency leads to autoinflammation driven by TNF-induced cell death”。

这种类风湿性自身炎症疾病如今被称为TBK1缺乏症（TBK1 deficiency），以前科学家们知道这种疾病，但是这项新的研究首次确定了它的名称、原因和治疗方法。这些作者报告说，这种称为TBK1（TANK-binding kinase 1, TANK结合激酶1）的蛋白的缺失使细胞容易受到TNF反应中一种令人震惊的程序性细胞死亡的影响，但是这种遗传缺陷可以通过阻断炎症来源的治疗剂有效而迅速地解决。

当编码TBK1的异常基因拷贝由父母双方传递时发生的TBK1纯合突变是极其罕见的。根据过去对小鼠模型和人类细胞培养物的研究，这些作者认为这些突变会使个体容易受到各种病毒的感染。但是他们发现，在他们研究的队列中，年龄在7至32岁的四个人中没有一个人显示出抗病毒免疫力不足的迹象。相反，他们都患有一种系统性的自身炎症疾病，这种疾病是由对TNF的反应失调导致的，其中TNF是一种参与控制炎症和细胞死亡的重要蛋白。

论文第一作者、西奈山伊坎医学院精准免疫学研究所先天性免疫错误中心研究员Justin Taft博士说，“TBK1信号激活了身体的抗病毒机制，以抵御感染并阻止病毒复制的不同阶段，以及控制TNF介导的炎症。但如果一种突变阻止了TBK1基因的表达或破坏了其功能，那么细胞就会对TNF过度敏感。这会引发不成比例的细胞死亡，死亡细胞的碎片会引发剧烈的级联反应，导致周围组织发炎，加剧炎症。”

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.07.026。

通过用抗TNF疗法治疗TBK1缺乏的个体，这些作者证实了他们对这种基因驱动疾病的潜在生物学的猜测。论文通讯作者、西奈山伊坎医学院精准免疫学研究所先天性免疫错误中心主任Dusan Bogunovic博士说，“我们基本上确定了一种新的疾病及其相关的自身炎症机制，这以前是用类固醇治疗、非甾体抗炎药或其他临床医生认为值得尝试的非特异性疗法来治疗。一旦我们知道了这种自身炎症的致病因素，我们就能用TNF抑制剂直接和有效地靶向这种疾病。临床改善是迅速和实质性的。”

对Taft博士来说，这项研究强调了日益重要的个性化医疗领域的力量。Taft博士说，“我们从四名已知有TBK1纯合突变的人开始，并做了大量的实验室工作，以确定该缺陷如何能诱发这种自身炎症反应。从遗传学中，我们不仅发现了这种疾病的合理机制和围绕TBK1生物学的新信息，而且还发现了一种显著改善这种自身炎症疾病的疾病特异性治疗方法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Justin Taft et al. Human TBK1 deficiency leads to autoinflammation driven by TNF-induced cell death. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.07.026.