Science：重大突破！开发出识别癌细胞表面上蛋白抗原表达水平的CAR-T细胞，有望用于实体瘤治疗

2021年3月24日讯/生物谷BIOON/---在癌症免疫疗法中，患者自身免疫系统中的细胞被激活以攻击癌细胞。CAR-T细胞疗法是最近针对癌症的免疫疗法中最重要的进展之一。

在CAR-T细胞疗法中，从患者体内提取T细胞进行基因改造：利用病毒载体将嵌合抗原受体（CAR）递送到T细胞中形成CAR-T细胞，使之更好地识别和杀死癌细胞。当CAR-T细胞在患者细胞中识别出所需的表面结构时，它们就会开始增殖并杀死靶细胞。CAR-T细胞疗法于2018年被引入芬兰，它已用于治疗白血病患者和淋巴瘤患者。

到目前为止，CAR-T细胞疗法在实体瘤中的应用是困难的：当癌症类型与任何特定的表面结构不存在对应关系时，仅针对肿瘤进行治疗是困难的。在许多癌症类型中，肿瘤表面存在大量的特定蛋白，但该蛋白在正常组织中也存在较低的水平，重要的是，CAR-T细胞治疗无法区分不同细胞中同一种靶蛋白的表达水平。这就是为什么常规的经过基因改造的CAR-T细胞会迅速攻击健康的细胞和器官，从而导致治疗相关的致命不良反应。

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校和芬兰赫尔辛基大学的研究人员为CAR-T细胞用于治疗实体瘤找到了一种解决方案：他们发现了一种新的对CAR-T细胞进行编程的方法，使它们只杀死癌细胞，而放过与癌细胞具有相同蛋白标志物的健康细胞。

这种基于超灵敏识别HER2细胞的新技术，正在进一步研究中

HER2是乳腺癌、卵巢癌和腹腔癌等疾病的特征性蛋白。该蛋白也可以大量出现在肿瘤细胞表面上，这是因为由于基因扩增的结果，HER2的表达可以在肿瘤中成倍增加。

这些研究人员开发的一种新的CAR-T细胞工程技术是基于对HER2阳性细胞的两步识别过程。得益于这种工程技术，他们能够让CAR-T细胞只杀死癌症组织中的癌细胞。

论文共同作者、赫尔辛基大学病毒学教授Kalle Saksela说，“我们的解决方案需要初步识别与癌症相关的表面结构。当将用于CAR构建的初步识别能力调整为需要与CAR用于指导杀伤靶细胞的亲和力不同的结合亲和力时，一种非常准确的基于靶蛋白在细胞表面上的数量来区分不同细胞的能力可被编程在控制杀伤性T细胞的一种两步正反馈回路中。”

该技术的进一步应用研究已经在进行中。在Saksela实验室从事研究的博士后研究员Anna Mäkelä正在协调一个由芬兰科学院资助的项目，旨在研究CAR-T细胞疗法在各种癌症类型及其表面结构上的应用。

Mäkelä说，“我们对这些结果感到非常兴奋，而且目前我们正在开发这项技术，以便它可以用于治疗卵巢癌。随着这项研究工作的进展，我们的目标是将该技术本身和CAR构建更广泛地应用于恶性实体瘤。我们的目标是开发‘多弹头导弹’，使癌细胞难以产生抵抗力。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rogelio A. Hernandez-Lopez et al, T cell circuits that sense antigen density with an ultrasensitive threshold, Science (2021). DOI: 10.1126/science.abc1855.

A leap forward in research on CAR T cell therapy
https://medicalxpress.com/news/2021-03-car-cell-therapy.html