2021年2月19日Science期刊精华

2021年2月25日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2021年2月19日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science论文解读！代谢状态变化竟让细菌产生抗生素耐药性
doi:10.1126/science.aba0862; doi:10.1126/science.abf7922

细菌有许多方法来逃避我们用来对付它们的抗生素。根据美国疾病控制中心（CDC）的统计，每年美国至少有280万人出现抗生素耐药性感染，超过35000人死于这类感染。大多数已知的赋予耐药性的突变发生在特定抗生素所靶向的基因中。其他耐药性突变使得细菌能够分解抗生素或通过它们的细胞膜将抗生素泵出。

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员如今鉴定出另一类有助于细菌产生耐药性的突变。在对大肠杆菌的研究中，他们发现，参与代谢的基因突变也能帮助细菌逃避几种不同抗生素的毒性作用。他们说，这些发现阐明了抗生素如何发挥作用的一个基本方面，并提出了开发可能增强现有抗生素疗效的药物的潜在新途径。相关研究结果发表在2021年2月19日的Science期刊上，论文标题为“Clinically relevant mutations in core metabolic genes confer antibiotic resistance”。

论文通讯作者、麻省理工学院医学工程与科学研究所的James Collins教授说，“这项研究为我们提供了如何提高现有抗生素有效性的新见解，这是因为它强调下游代谢发挥了重要作用。具体来说，我们的研究工作表明，如果能够提升被治疗病原体的代谢反应，就可以增强抗生素的杀灭效果。”

2.Science：重大进展！开发出microSPLiT技术高通量分析细菌细胞基因表达
doi:10.1126/science.aba5257

细菌异质地激活基因表达程序，以应对环境变化、压力和其他刺激。这种行为可能作为一种两头下注策略（bet-hedging strategy），对种群的生长和生存至关重要。由于两头下注程序通常只在一小部分细胞中被激活，对它们的无偏见发现和描述仍然具有挑战性。高通量单细胞RNA测序（scRNA-seq）已经广泛地用于分析真核生物中的细胞类型和状态，但现有的方法不容易适用于细菌。

鉴于对细菌scRNA-seq的需求，来自美国华盛顿大学的研究人员在一项新的研究中开发出microSPLiT（microbial split-pool ligation transcriptomics, 微生物分裂池连接转录组），这是一种为微生物量身定做的低成本高通量方法。microSPLiT通过组合条形码对RNA的细胞来源进行标记，仅使用基本的实验室设备就可以在一次实验中对数万个细胞进行分析。microSPLiT克服了细菌特有的挑战，如低mRNA含量、细胞大小的多样性和细胞壁结构。相关研究结果发表在2021年2月19日的Science期刊上，论文标题为“Microbial single-cell RNA sequencing by split-pool barcoding”。

3.Science论文解读！跳跃基因在进化过程中不断形成新的基因
doi:10.1126/science.abc6405; doi:10.1126/science.abf8493

根据一项新的研究，就像乐高积木可以以新的方式排列以构建各种结构一样，遗传因子可以混合和匹配以制造新的基因。相关研究结果发表在2021年2月19日的Science期刊上，论文标题为“Recurrent evolution of vertebrate transcription factors by transposase capture”。

长期以来提出的一种制造新基因的机制称为外显子改组（exon shuffling），它的工作原理是将DNA序列的功能块重组成表达蛋白的新基因。这项新的研究调查了在进化过程中如何将称为转座子或者说“跳跃基因”的遗传因子混入其中，以便通过外显子改组来组装新的基因。 这项研究的重点是四足动物（四肢脊椎动物），它的重要性在于它表明转座子在进化过程中代表了制造新基因的重要力量。它还解释了对人类发育至关重要的基因是如何诞生的。

4.Science：开发出对蛋白酶进行重编程的进化方法
doi:10.1126/science.abf5972; doi:10.1126/science.abg3535

在一项新的研究中，来自哈佛大学、布罗德研究所和波士顿儿童医院等研究机构的研究人员开发了一种对蛋白酶进行重编程的进化方法。相关研究结果发表在2021年2月19日的Science期刊上，论文标题为“Phage-assisted evolution of botulinum neurotoxin proteases with reprogrammed specificity”。在这篇论文中，他们描述了他们的技术是如何发挥作用的，以及在测试时它的表现如何。瑞典斯德哥尔摩大学的Pål Stenmark在同期Science期刊上发表了一篇标题为“Re-engineering Botox”的观点类型文章，概述了重新设计肉毒杆菌毒素（Botox）的研究努力，以及这些研究人员在这项新研究中取得的研究成果如何可能适用于此类研究。

蛋白酶可分解蛋白和肽。在许多情况下，作为身体自然过程的一部分，它们在某些特定的位点切割蛋白。几年来，科学家们一直在研究如何对蛋白酶进行编程，使其以所需方式进行切割。据信，这样做将允许开发一系列新的治疗方法和生物技术应用。在这项新的研究中，这些研究人员开发出一种利用进化方法实现这一目的的方法。

这项研究涉及开发出一种噬菌体辅助的、基于进化的过程的改进版本，它允许随着时间的推移同时对某些蛋白酶的活性进行正向和负向选择。它依靠的是将特定蛋白酶结构域的特性与噬菌体的传染性结合在一起，然后让蛋白酶经过几代进化，直到进化出所需的特性。

5.Science论文详解！人工改造的人类单抗ADG2和ADG20可广泛强效地抵抗SARS样冠状病毒
doi:10.1126/science.abf4830

作为一家开发广泛中和冠状病毒的一流抗体的生物技术公司，Adagio Therapeutics公司（下称Adagio公司）于2021年1月25日在Science期刊上发表了它开发的先导抗体候选物ADG2的体外和体内数据。这些数据表明ADG2中和SARS-CoV-2的效力与临床开发中的其他单克隆抗体（mAb）相似或更高，并且与所有已知的SARS-CoV-2变种有很强的结合力。相关研究结果于2021年1月25日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Broad and potent activity against SARS-like viruses by an engineered human monoclonal antibody”。

独特的是，ADG2对一系列给人类构成威胁的sarbecovirus（为β冠状病毒的一个亚属）病毒也表现出广泛而强效的中和作用，并在SARS和COVID-19的小鼠模型中表现出保护性的功效。这些数据显示，ADG2能有效地与常见流行的SARS-CoV-2变种以及未来具有大流行潜力的SARS相关冠状病毒结合，并且有预防它们的潜力。Adagio公司开发的ADG2的半衰期改造版本，即ADG20，可能对COVID-19提供长达一年的保护。Adagio预计ADG20将在2021年初进入1期临床研究。

Adagio公司首席科学官Laura Walker博士表示，“这些研究表明，我们的先导抗体对SARS-CoV-2的中和效力与目前正在开发的针对COVID-19的主要抗体相当或更高，并且有效地与所有最常见流行的SARS-CoV-2变种结合，这表明它不应该受到已知耐药性突变的影响。与目前临床开发或获批应急使用的大多数抗体不同，ADG20与高度保守的表位结合，因此我们相信它也能有效对抗未来新出现的SARS-CoV-2毒株和相关的sarbecovirus。”

6.Science论文解读！首次揭示胆管类器官可以修复受损的人类肝脏
doi:10.1126/science.aaz6964; doi:10.1126/science.abg3179

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学等研究机构的研究人员利用一种技术在实验室中培育出胆管类器官（bile duct organoids），也称为胆管微型器官，并发现这种胆管类器官可用于修复受损的人类肝脏。这是这种技术首次用于人体器官。相关研究结果发表在2021年2月19日的Science期刊上，论文标题为“Cholangiocyte organoids can repair bile ducts after transplantation in the human liver”。

这项研究为开发治疗肝脏疾病的细胞疗法铺平了道路---换句话说，在实验室中培育胆管类器官作为替代部件，用来恢复患者自身的肝脏健康或修复受损的供者肝脏，这样它们仍然可以用于移植。

7.Science论文解读！新研究揭示人类线粒体核糖体形成机制
doi:10.1126/science.abe0763

在一项新的研究中，来自瑞典斯德哥尔摩大学、卡罗琳斯卡研究所、美国国家糖尿病、消化及肾脏疾病研究所、迈阿密大学、芬兰赫尔辛基大学和英国纽卡斯尔大学的研究人员利用英国钻石光源（Diamond Light Source）电子生物成像中心（electron Bio-Imaging Centre）的低温电子显微镜（cryo-EM）首次揭示了人体中的能量制造者是如何形成的。相关研究结果发表在2021年2月19日的Science期刊上，论文标题为“Mechanism of membrane-tethered mitochondrial protein synthesis”。

这篇论文报告了对人类线粒体中膜锚定蛋白（membrane-tethered protein）合成的分子机制的深入了解。这是对人类线粒体核糖体（mitoribosome ）如何运作的一个基本的新认识，可以解释线粒体如何受到突变和功能失调的影响，从而导致耳聋等障碍和包括癌症在内的疾病。

8.Science：完整病毒突变图谱揭示新冠病毒突变可逃避中和抗体治疗
doi:10.1126/science.abf9302

在一项新的研究中，来自美国弗雷德-哈钦森癌症研究中心和华盛顿大学等研究机构的研究人员开发出一种绘制“逃避”主要临床抗体的病毒突变图谱的新方法，揭示了SARS-CoV-2病毒中的突变使其能够逃避治疗，包括一种完全逃避再生元公司（Regeneron）开发的抗体鸡尾酒（称为REGN-COV2）的单一氨基酸突变。相关研究结果于2021年1月25日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Prospective mapping of viral mutations that escape antibodies used to treat COVID-19”。这些作者说，这种图谱表明，之前对SARS-CoV-2逃逸突变的描述是不完整的。这还将有助于实现对病毒基因组监测过程中罗列的突变的影响进行即时解释。

一些抗体正在使用或正在开发作为治疗COVID-19的疗法。随着新的SARS-CoV-2变种的出现，预测它们是否仍对抗体治疗敏感是很重要的。大多数抗SARS-CoV-2抗体靶向病毒受体结合结构域（RBD），RBD可促进这种病毒与宿主细胞上的ACE2受体结合。这些作者近期开发了一种扫描方法来绘制RBD的突变如何影响它被抗体识别。

9.Science：单分子形状的绝对和任意取向
doi:10.1126/science.abd6179

指导设备的自组装不仅需要将纳米组件放置在表面上的正确位置，还需要以特定的方向放置。Gopinath等人设计了一种不对称的DNA折纸：一种“小月亮”形状的折纸能以3°以内的目标取向角结合到与二氧化硅上的光刻图案化位点。作者能够在光腔的共振模式内对分子偶极子进行定位和定向。3000多个DNA折纸在一个制造步骤中以12个不同的方向排列，以创建一种简单的偏振计。

10.Science：跨膜β桶的从头设计
doi:10.1126/science.abc8182

计算设计提供了制造具有定制结构和功能的蛋白的可能性。随着设计越来越复杂的细胞质蛋白和螺旋膜蛋白，可获得的蛋白支架的范围已经扩大。Vorobieva等人描述了对八股跨膜β桶蛋白（TMB）的成功计算设计。他们使用迭代方法，表明了负设计对防止脱靶结构的重要性，并深入了解了TMB折叠的序列决定因素。23个设计满足了TMB结构的生化筛选，两个结构通过核磁共振光谱或X射线晶体学实验验证。这是向单分子测序等应用的孔隙定制设计迈出的一步。

11.Science：推测政府干预措施抗击COVID-19的有效性
doi:10.1126/science.abd9338

2020年初，许多国家通过实施非药物干预措施的组合，遏制了SARS-CoV-2病毒的传播。目前已经积累了足够的传播数据，以辨别各种干预措施的有效性。Brauner等人收集和整理了来自41个国家的数据，并将这些数据输入到一种模型中，以确定在大流行早期遏制传播最有效的非药物干预措施。将聚会人数限制在10人以下、关闭高风险企业、关闭学校和大学，都比在减缓传播方面效果不大的呆在家里更有效。

12.Science：人类活动对全球淡水鱼类多样性的影响
doi:10.1126/science.abd3369

我们越来越意识到人类对地球上生物多样性的影响，特别是对陆地和海洋系统的影响。我们对包括大河在内的淡水的了解较少。Su等人在全球范围内考察了这些系统，重点考察了鱼类生物多样性的几个关键指标。他们发现，一半的河流系统受到了人类活动的严重影响，只有非常大的热带河流流域受到的变化程度最低。碎片化和非本地物种也导致了河流的同质化，许多河流现在含有类似的物种，很少有专门的物种谱系。

13.Science：4.2万年前的全球环境危机
doi:10.1126/science.abb8677

陆地地磁场逆转对地球气候有影响吗？Cooper等人从新西兰沼泽贝壳杉树的树环中，建立了一个精确的年代记录，记录了大约41000年前Laschamps地磁反转前后的放射性碳记录。该记录显示，在极性转换之前的磁场强度减弱期间，大气中的碳-14含量大幅增加。这些作者对这一事件的后果进行了建模，并得出结论，地磁场最小值导致大气臭氧浓度发生了重大变化，推动了全球气候和环境的同步变化。（生物谷 Bioon.com）