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干扰素治疗丙肝疗效预测及病毒耐药机理

丙肝病毒(HCV)感染后,80%以上导致慢性持续感染。干扰素联合利巴韦林治疗,对50%的病人有效。但存在普遍的毒副作用及费用昂贵。虽然FDA已经批准作用于HCV复制所必需的的蛋白酶抑制剂(DAA)用于难治性I型丙肝病人"三联"治疗,但广泛的快速的病毒耐药及昂贵的治疗费用限制了其广泛应用。因此研究治疗前的疗效预测方法及丙肝病毒耐药的分子机理,对开展丙肝个体化治疗及新型抗病毒药物研究非常必要。采用高通量基因芯片检测,我们从慢性丙肝病毒感染者治疗前肝组织内筛选出18个表达差异基因(Chen, et al. Gastroenterology 2005),预测病人对干扰素治疗是否有效的准确率在95%以上(Chen, et al. Gastroenterology 2010)。这18个表达差异基因中,大部分是干扰素刺激(敏感)基因(ISG),而且3个基因(ISG15, USP18,CEB)同时位于一个仅有5个基因组成的信号传导通路中(类泛素化ISG15/USP18通路)。这些ISG都在治疗无效病人肝组织内高表达。

为此,我们提出内源性干扰素信号传导通路及ISG15/USP18类泛素化通路的激活与丙肝病毒耐药及持续感染有关。采用丙肝病毒体外培养系统,我们对ISG15/USP18信号传导通路在HCV复制及干扰素抗病毒活性中的作用进行了研究。发现ISG15及USP18不仅刺激HCV 复制而且抑制干扰素抗病毒活性 (Randall & Chen, et al. Gastroenterology 2006; Chen, et al. Journal of General Virology 2010)。这可以一定程度解释为什么HCV感染后,肝组织内ISG高表达预示病人对干扰素治疗无效。

免疫组化研究表明, 这些ISG不仅表达水平有差异,而且表达具有细胞特异性,即在不同细胞内表达与干扰素治疗效果密切相关。如果ISG主要在肝细胞内表达,病人对干扰素治疗无效,如果主要在巨噬细胞内表达,则90%以上的病人对干扰素治疗敏感 (Chen, et al. Gastroenterology 2010)。最近通过全基因组关联分析,发现IL28B SNP与HCV感染后病毒的自然清除及干扰素治疗效果有关。但我们的研究表明,基于ISG在肝组织内不同细胞表达预测干扰素治疗丙肝疗效较IL28BSNP预测疗效更加准确 (McGilvray, et al. Gastroenterology 2012 in press)。

2015-01-28 课时:24分钟

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