Science：定向进化有望开发出新型的抗生素
来源：本站原创 2019-05-14 22:33
2019年5月14日讯/生物谷BIOON/---在与人类及其抗生素的军备竞赛中，一边是有能力对抗生素进化出抗药性的细菌，另一边是人类的新盟友——其他细菌。许多常见的抗生素，包括最为著名的抗生素，即青霉素，都是以一种称为β-内酰胺环的分子结构为基础的。这些被恰当地命名为β-内酰胺类抗生素的药物会干扰细菌构建它们的细胞壁的能力。随着细菌对现有的抗生素产生抗药性，科学家们和制药公司努力创造新的抗生素。这
2019年5月14日讯/生物谷BIOON/---在与人类及其抗生素的军备竞赛中，一边是有能力对抗生素进化出抗药性的细菌，另一边是人类的新盟友——其他细菌。
许多常见的抗生素，包括最为著名的抗生素，即青霉素，都是以一种称为β-内酰胺环的分子结构为基础的。这些被恰当地命名为β-内酰胺类抗生素的药物会干扰细菌构建它们的细胞壁的能力。
随着细菌对现有的抗生素产生抗药性，科学家们和制药公司努力创造新的抗生素。这意味着需要开展大量的研究工作来创造新类型的β-内酰胺类抗生素。
β-内酰胺类抗生素是通过采用链状分子并让它环化而制成的，这有点像把一根绳子的一端绑在这根绳子的中间打结。
最重要的挑战是精确控制这种环化反应发生在链状分子的哪个位置上。对于传统的合成化学，化学家们必须将额外的部分添加到他们想要变成β-内酰胺的链状分子上。如果没有这些额外的部分，这种打结最终将会在不对称的地方上形成，从而产生一些大的环和一些小的环。这对于想要生产一批稳定的抗生素的人来说是不可取的。但是，添加这些额外的部分会使得这种合成变得更加复杂，这是因为需要额外的步骤来添加它们，并且在这种环化完成之后，仍然需要更多的步骤来移除它们。
在一项新的研究中，来自美国加州理工学院的研究人员通过定向进化开发出更简单的东西。在定向进化中，酶在实验室中进行进化，直到它们以理想的方式发挥作用。一种有用酶的遗传密码被转移到大肠杆菌等细菌中。随着这些细菌生长、分裂和存活下来，它们制造出所需的酶。相关研究结果发表在2019年5月10日的Science期刊上，论文标题为“Site-selective enzymatic C‒H amidation for synthesis of diverse lactams”。论文通讯作者为加州理工学院的Frances Arnold博士，论文第一作者为研究生Inha Cho和博士后学者Zhi-Jun Jia。
在这种情况下，Cho和Jia采用了一种称为细胞色素P450的酶，这种酶在Arnold实验室中是一种多功能的主力，让它发生进化以便制造出β-内酰胺。他们还创建出两种其他版本的酶来构建其他环大小的β-内酰胺：一种版本产生γ-内酰胺，即由四个碳原子和一个氮原子组成的环；另一种版本产生δ-内酰胺，即由五个碳原子和一个氮原子组成的环。
Cho说，“我们正在开发具有在自然界中无法发现的活性的新酶。β-内酰胺可以在许多不同的药物中找到，但是特别是在抗生素中，我们总是需要新的药物。”
Jia指出，他们构建出的酶也非常有效，每个酶分子能够产生多达一百万个β-内酰胺分子。 Jia说，“它们代表了我们实验室中最有效的酶，并为工业应用做好了准备。” （生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Inha Cho et al. Site-selective enzymatic C‒H amidation for synthesis of diverse lactams. Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw9068.
Lorna J. Hepworth et al. Remote control with engineered enzymes. Science, 2019, doi:10.1126/science.aax3335.
许多常见的抗生素，包括最为著名的抗生素，即青霉素，都是以一种称为β-内酰胺环的分子结构为基础的。这些被恰当地命名为β-内酰胺类抗生素的药物会干扰细菌构建它们的细胞壁的能力。
随着细菌对现有的抗生素产生抗药性，科学家们和制药公司努力创造新的抗生素。这意味着需要开展大量的研究工作来创造新类型的β-内酰胺类抗生素。
β-内酰胺类抗生素是通过采用链状分子并让它环化而制成的，这有点像把一根绳子的一端绑在这根绳子的中间打结。
最重要的挑战是精确控制这种环化反应发生在链状分子的哪个位置上。对于传统的合成化学，化学家们必须将额外的部分添加到他们想要变成β-内酰胺的链状分子上。如果没有这些额外的部分，这种打结最终将会在不对称的地方上形成，从而产生一些大的环和一些小的环。这对于想要生产一批稳定的抗生素的人来说是不可取的。但是，添加这些额外的部分会使得这种合成变得更加复杂，这是因为需要额外的步骤来添加它们，并且在这种环化完成之后，仍然需要更多的步骤来移除它们。
图片来自Caltech。
在一项新的研究中，来自美国加州理工学院的研究人员通过定向进化开发出更简单的东西。在定向进化中，酶在实验室中进行进化，直到它们以理想的方式发挥作用。一种有用酶的遗传密码被转移到大肠杆菌等细菌中。随着这些细菌生长、分裂和存活下来，它们制造出所需的酶。相关研究结果发表在2019年5月10日的Science期刊上，论文标题为“Site-selective enzymatic C‒H amidation for synthesis of diverse lactams”。论文通讯作者为加州理工学院的Frances Arnold博士，论文第一作者为研究生Inha Cho和博士后学者Zhi-Jun Jia。
在这种情况下，Cho和Jia采用了一种称为细胞色素P450的酶，这种酶在Arnold实验室中是一种多功能的主力，让它发生进化以便制造出β-内酰胺。他们还创建出两种其他版本的酶来构建其他环大小的β-内酰胺：一种版本产生γ-内酰胺，即由四个碳原子和一个氮原子组成的环；另一种版本产生δ-内酰胺，即由五个碳原子和一个氮原子组成的环。
Cho说，“我们正在开发具有在自然界中无法发现的活性的新酶。β-内酰胺可以在许多不同的药物中找到，但是特别是在抗生素中，我们总是需要新的药物。”
Jia指出，他们构建出的酶也非常有效，每个酶分子能够产生多达一百万个β-内酰胺分子。 Jia说，“它们代表了我们实验室中最有效的酶，并为工业应用做好了准备。” （生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Inha Cho et al. Site-selective enzymatic C‒H amidation for synthesis of diverse lactams. Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw9068.
Lorna J. Hepworth et al. Remote control with engineered enzymes. Science, 2019, doi:10.1126/science.aax3335.
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