Nature: 美国科学家发现控制胚胎干细胞“永存”的7种基因
生物谷报道: 胚胎干细胞不同于人体其它细胞。它们好像可以无休止地进行分裂，它们不会只表现出一种特定细胞功能，最终可能会发展成为各种类型的细胞。它们为何这样对于我们来说还始终是一个迷。但是一项新的研究揭示了一些控制胚胎干细胞进行自我再生的基因。
普林斯顿大学分子生物学家伊霍尔•勒米斯奇卡和他的同事使用一种称之为小发夹型核糖核酸（shRNA）来陆续打开和关闭老鼠胚胎干细胞内的各种基因。由一个病毒携带的小发夹型核糖核酸帮助研究人员确定是否一个特定基因可以帮助控制干细胞类别。研究人员对70个产生转录因子的基因进行了研究，转录因子是一种能控制其它基因组蛋白质。科学家从这70种基因中找到了10个候选基因。
研究小组用遗传基因工程学的方法改变这些基因，使这些基因能在强力霉素药物的作用下打开和关闭，从而揭开它们的特殊作用。研究人员确定了7种基因能有效调控干细胞分裂和自我再生的能力。如果没有这些基因，干细胞将迅速成长为具有特定细胞能力的细胞，从而失去其独特的干细胞多能状态。
研究人员借此希望有一天能控制干细胞的再生和发展，使其成为具有特定细胞能力的细胞。勒米斯奇卡提到，“我们现在所做的只是朝控制这些细胞向我们最终所期望的细胞发展而迈出的第一步。从某种意义上来说，这只是我们所发现的冰山一角。我们还没有对所有的基因进行检测”。勒米斯奇卡和他的同事计划继续对老鼠干细胞和人体克隆进行研究。勒米斯奇卡写到，“我们明确的目标之一就是将此引入人体胚胎干细胞系统研究中去”。
该研究成果是于6月11日在《自然》在线网站上公布的。
原文出处：
Nature. 2006 Jun 11; [Epub ahead of print]
Dissecting self-renewal in stem cells with RNA interference.
Ivanova N, Dobrin R, Lu R, Kotenko I, Levorse J, Decoste C, Schafer X, Lun Y, Lemischka IR.
Department of Molecular Biology, Princeton University, Princeton, New Jersey 08544, USA.
We present an integrated approach to identify genetic mechanisms that control self-renewal in mouse embryonic stem cells. We use short hairpin RNA (shRNA) loss-of-function techniques to downregulate a set of gene products whose expression patterns suggest self-renewal regulatory functions. We focus on transcriptional regulators and identify seven genes for which shRNA-mediated depletion negatively affects self-renewal, including four genes with previously unrecognized roles in self-renewal. Perturbations of these gene products are combined with dynamic, global analyses of gene expression. Our studies suggest specific biological roles for these molecules and reveal the complexity of cell fate regulation in embryonic stem cells.
PMID: 16767105 [PubMed - as supplied by publisher]
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1 干细胞与胚胎干细胞
1. 1 定义 每个具有生命的机体在从其最初形式到发展为
完整机体的过程中,始终保留着部分未分化的原始细胞,称
之为干细胞。它在早期胚胎、骨髓、脐带、胎盘、脂肪组织及
部分成年人细胞中均存在。在普通细胞衰老死亡或组织受
损时,干细胞可按照一定的途径通过分裂产生分化细胞。这
对机体修复各种磨耗和损伤、保证生命的延续具有重要意
义。干细胞按其分化能力的差异分为3 型:全能干细胞、多
能干细胞和专能干细胞。干细胞没有明显的形态或生化特
征,1996 年由Reynolds 等1 提出的成体组织内干细胞的判定
标准已被多数科学家认同,它们包括: (1) 具有无限增殖的能
力; (2) 长期保持自我稳定的能力; (3) 长期保持分化的潜能;
(4) 能产生大量的带有组织主要表现型的子代细胞; (5) 新细
胞的产生是对损伤的回应。
胚胎干细胞(embryonic stem cell , ES 细胞) 属全能干细
胞。1891 年,Evans 等2 从鼠胚胎中首次获得了鼠的胚胎干
细胞。1998 年,人的胚胎干细胞由美国威斯康辛大学Thom2
son 等3 首次分离并培养成功。随着胚胎干细胞研究的发
展,它被美国《科学》杂志评为2000 年十大科学成就之首。
由于胚胎干细胞研究的物种类型众多、水平参差不齐,因此
很难对其下一个定义。Thomson 于1998 年给出的灵长类胚
胎干细胞的标准可供参考4 : (1) 从着床前或围着床期胚胎
中获得; (2) 能长期保持未分化状态下的增殖; (3) 即使在长
期体外培养之后,仍具有形成所有3 个胚层衍生物的潜能。
体外培养的胚胎干细胞可通过改变体外条件来探索胚胎干
细胞向不同组织分化的规律,这对揭示人体的个体发育具有
极重要的理论意义,也具有极为广阔的临床应用前景。
1. 2 胚胎干细胞的获取途径及其“多能性” 目前胚胎干细
胞的获取途径主要有2 个:一是从自然胚胎中获取,可在胚
胎发育的不同阶段获得;二是通过细胞克隆得到的胚胎中获
取,也可在胚胎的不同发育阶段获得。随着克隆技术的发
展,后者显得更为容易。
胚胎干细胞的多能性表现在它具有多种分化发育的潜
能。其多能性学术上用两个词来加以区分:全能(totipotent) ,
即指受精卵及囊胚细胞所具有的能力,除具有分化为机体所
有细胞类型的潜能外,还有形成完整生物体的潜能; 多能
(pluripotent) ,即指从内细胞团( ICM) 或原始生殖细胞(又称胚
胎生殖系干细胞) 衍生而来的细胞或细胞株所具有的能力,能形成包括生殖系在内的所有组织类型,但形成一个完整的
生物体的可能性很小。
2 胚胎干细胞研究的主要物种类型
2. 1 人类 目前全世界已取得了60 余种不同基因的胚胎
干细胞系,主要分布在美国、澳大利亚、新加坡、印度及以色
列等地。由于助孕技术中的超促排卵及体外受精2胚胎移植
(试管婴儿) 技术的不断成熟和在世界各地的迅速开展,人胚
胎干细胞的来源显得比其他物种更为容易和丰富,同时因为
研究的直接性而为广大学者所重视。但由于法律和伦理的
原因,胚胎干细胞的研究将受到诸多的限制。
2. 2 灵长类 灵长类动物与人的关系密切且没有太多法律
与伦理上的限制,所以灵长类胚胎干细胞是目前研究最多的
胚胎干细胞种类,以恒河猴与绢猴为代表4 。恒河猴与人类
的关系最为密切,在生殖与生长发育过程中与人有许多相似
之处,因此是胚胎学研究的最佳模型,恒河猴胚胎干细胞也
就成了了解各种人体组织分化的很好的体外模型,但其生殖
特性(性成熟晚、妊娠期长、单胎孕育等) 限制了其应用;绢猴
为西半球灵长类动物,与人类的关系不如恒河猴近,但因其
生殖特性在实验中获得了广泛的应用。绢猴一般是多胎孕
育,性成熟期只有18 个月,妊娠期较短,更重要的是绢猴的
卵巢周期可以在前列腺素的调节下同步化,这就可能收集到
大量生长发育一致的胚胎。目前,绢猴胚胎干细胞为我们提
供了一个了解灵长类胚胎移植和妊娠母系识别的非常重要
的模型。
从恒河猴与绢猴胚胎中分离出的胚胎干细胞均具有其
特有的一套特异性标志物,它们包括阶段特异性胚胎抗原3
和4 (SSEA23 和SSEA24) 、高分子糖蛋白如TRA21260 和TRA2
1281、碱性磷酸酶等。这些标志物与标志人胚胎性癌细胞
(embryonal carcinoma cells , EC 细胞) 的表面抗原相同。这表
明灵长类与人类在胚胎学上有高度的相似性,而鼠胚胎干细
胞仅表达SSEA21 与碱性磷酸酶活性,说明胚胎干细胞表面
标志物具有物种差异。
2. 3 小鼠(mouse) 由于历史上的广泛应用及已明了的遗
传学机制和多产特性,使小鼠成为哺乳动物胚胎学的主要研
究对象。世界上最早的胚胎干细胞株就是首先从小鼠胚胎
中分离出来的。胚胎干细胞分离及培养的方法学也是由此
建立并发展起来的。对小鼠胚胎干细胞做进一步研究有助
于灵长类及人类胚胎干细胞研究的发展。
2. 4 其他 如鱼、鸟、兔、猪等脊椎动物中亦能分离出
多能胚胎干细胞株。
胚胎干细胞研究物种的多样化对于研究生物体的早期
发生过程是十分必要和重要的,如细胞的谱系定型和重组基
因印迹等,对基因修饰及核移植技术的研究和发展也有重要
的作用。
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