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Nature:令人震惊!肺部也能造血!


肺部组织,图片来自Rutgers University。

2017年3月25日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,通过在活的小鼠肺部使用视频显微镜,来自美国加州大学旧金山分校和加州大学洛杉矶分校的研究人员揭示出肺部在血液产生中发挥着一种之前未被识别出的作用。他们发现肺部产生小鼠血液循环中的一半以上的血小板,即形成止血的凝块所需的血液组分。在另一项令人吃惊的发现中,他们还在小鼠肺部中鉴定出一种之前未知的造血干细胞库,当骨髓中的造血干细胞耗尽时,肺部中的这些造血干细胞能够恢复血液产生。在此之前,人们认为骨髓中的造血干细胞是血液产生的主要场所。相关研究结果于2017年3月22日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors”。

论文通信作者、加州大学旧金山分校医学教授和实验室医学教授、肺脏学家Mark R. Looney博士说,“这些发现明确地提示着肺部具有更加复杂的作用:它不仅用于呼吸,而且也在血液的重要组分形成中发挥着一种至为重要的作用。我们在小鼠体内观察到的结果提示着肺部可能也在人体的血液形成中发挥着一种关键性的作用。”

这些发现可能对理解血小板减少症(thrombocytopenia)产生重大的影响。血小板减少症影响着上百万人,而且增加危险性不受控制出血的风险。这些发现也对肺部中的造血干细胞如何可能影响肺部移植受者提出问题。

实时成像研究证实小鼠肺部每小时产生1000万多个血小板

这项新的研究是通过优化Looney和论文共同作者、加州大学旧金山分校病理学教授Matthew F. Krummel博士近期开发的双光子活体成像(two-photon intravital imaging)技术而成为可能。这种成像方法允许这些研究人员完成非常复杂的任务:可视化观察一只活小鼠肺部的微小血管内的单个细胞的行为。

Looney和他的团队以经过改造让血小板发出明亮的绿色荧光的小鼠品种为研究对象,利用这种技术研究免疫系统和肺部中的血小板之间的相互作用,这是因为他们注意到在肺部血管中存在一种非常庞大的巨核细胞(megakaryocyte,产生血小板)群体。尽管之前在肺部中观察到巨核细胞,但是它们通常被认为主要驻留在骨髓中,并在那里产生血小板。

论文共同第一作者、Looney实验室博士后研究员Emma Lefrançais博士说,“当我们发现这个庞大的巨核细胞群体似乎驻留在肺部中时,我们意识到我们必须追踪下去。”

很快,更加详细的成像影片揭示出在肺部血管中,巨核细胞每秒产生1000万多个血小板,这提示着正如科学家长期所猜测的那样,小鼠体内一半以上的血小板产生是在肺部而不是骨髓中发生的。视频显微镜实验也揭示出很多种之前被忽视的巨核细胞祖细胞和造血干细胞安静地位于肺部血管外,据估计,每个小鼠肺部存在100万个这些细胞。

肺部中新发现的造血干细胞能够恢复遭受损伤的骨髓

在肺部中发现的巨核细胞和造血干细胞对这些细胞在肺部和骨髓之间的来回迁移提出问题。为了解决这些问题,这些研究人员开展一系列灵巧的肺部移植研究。

首先,这些研究人员将来自正常供者小鼠的肺部移植到携带荧光标记的巨核细胞的受者小鼠体内,结果发现来自受者小鼠的携带荧光标记的巨核细胞很快在肺部血管中开始出现。这提示着肺部中产生血小板的巨核细胞起源自骨髓。

论文共同第一作者、Looney实验室博士后研究员Guadalupe Ortiz-Muñoz博士说,“有趣的是,巨核细胞从骨髓迁移到肺部中,产生血小板。鉴于血液的机械力,或者我们迄今为止并不知道的一些分子信号,肺部可能是一种理想的产生血小板的生物反应器。”

在另一项实验中,这些研究人员将携带荧光标记的巨核细胞祖细胞的肺部移植到低血小板数量的突变小鼠体内。这些肺部移植物产生大量的荧光标记的血小板,从而快速地让血小板数量恢复到正常的水平,这一效应可持续几个月的时间,远长于单个巨核细胞或血小板的寿命。对这些研究人员而言,这表明驻留在移植肺部中的巨核细胞祖细胞被受者小鼠的低血小板数量激活,产生健康的新的巨核细胞,从而恢复适当的血小板产生。

最后,这些研究人员将所有细胞经过荧光标记的健康肺部移植到骨髓中缺乏正常造血干细胞的突变小鼠体内。对受者小鼠的骨髓进行分析后,证实起源自移植肺部的荧光标记细胞很快地迁移到遭受损伤的骨髓中,不仅促进血小板产生,而且也促进多种血细胞产生,包括中性粒细胞、B细胞和T细胞等免疫细胞。这些实验提示着肺部驻留着多种能够恢复受损骨髓和恢复很多血液组分产生的造血祖细胞和造血干细胞。

Looney说,“据我们所知,这是首次描述驻留在肺部中的造血祖细胞,而且这对上百万血小板减少症患者的临床重要性提出许多问题。”

Looney说,特别地,这项研究提示着提出利用经过改造的巨核细胞产生的血小板治疗血小板疾病患者的科学家们应当留意将肺部作为一种血小板产生的来源。这项研究也为干细胞生物学家提供新的研究方法来探究骨髓和肺部如何通过相互作用交换干细胞,从而协同产生一种健康的血液系统。

作为这项新研究的一名审稿人,美国犹他大学医学院内科副主任Guy A. Zimmerman博士说,“这些发现改变了关于血细胞形成、肺部生物学特征、疾病和移植的现有看法。这些发现具有直接的临床意义,而且为未来研究肺部炎症、其他炎性疾病、出血与血栓性疾病和移植中的血小板发生和巨核细胞功能提出很多问题。”

造血干细胞和造血祖细胞在肺部和骨髓中来回迁移让人们越来越感觉到干细胞可能发挥着比之前所认为的更加积极的作用。Looney说,“我们更多地观察到产生血液的干细胞并不仅仅存在于一个场所中,而是能够通过血液在四周迁移。可能在不同的器官中‘深造’是干细胞接受教育的一个正常的部分。”

美国国家心肺血液研究所转化血液科学与资源部门项目主管Traci Mondoro博士说,“几十年来,人们已知肺部能够是血小板产生的一个场所,但是这项研究通过证实小鼠肺部是这个过程的一个主要的参与者而进一步阐明了这种看法。Looney博士和他的团队反驳了关于肺部在血小板相关造血过程中的作用的一些传统观点,从而为进一步探究这种整合生物学铺平道路。”(生物谷 Bioon.com)

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原始出处:

Emma Lefrançais, Guadalupe Ortiz-Muñoz, Axelle Caudrillier et al. The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors. Nature, Published online 22 March 2017, doi:10.1038/nature21706

关键词:肺部,骨髓,造血干细胞,血小板,巨核细胞,双光子活体成像

信息来源:生物谷

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