生命整体观内涵

张发宝

2003年2月

注：这仅代表我个人观点，欢迎评论！请给我发e-mail:fbzhang@163.com，我将您的评论刊登！

一 基因、蛋白分子网络是整体观的最基本内涵

生命不仅仅是蛋白质和核酸，还有许多其它分子。如何了解各种分子间相互作用模式图景，是未来的发展方向。当前的信号耦联、受体cross-talk研究只是个开始，未来将意识到生命是一个多么复杂而有序且无序的高度优化的系统。分子间的组合应包括基因与蛋白质相互作用、蛋白质分子间相互作用、蛋白质与糖等分子间相互作用等,这是个巨大系统工程。就目前而言,我们仅初步认识到这种相互作用的存在,并企图去认识它,大规模two-hybrid system,体外cell-free translation system等,但目前都有一定的缺陷，如双杂交难以满足蛋白分子的四级结构间相互作用，但可以想象，在不远的将来，人类将能解决许多问题，关键之一在于如何模拟体内复杂环境,提供仿真的体内环境,在这个环境下进行分子间相互作用研究,同时我们还应有更精细的微观观察系统,观察到分子间各种相互作用,以及作用后引发的种种改变。

二 细胞信号的整体---是由还原观到整体观转型的关键

过去的研究仅是一种单纯的研究，但生命体绝不是一个单独的信号体系的叠加，而且各种信号的有机组合，包括信号的相互指导，影响，协同等。而且信号不仅仅是触发，也具有熄灭机制。从单纯的信号通路研究转向信号网络(signaling network)研究，不仅对信号的转导机制研究，同时也将研究信号的淬灭机制，构成复杂的环路。人类已知的信号通路不过几十条,相互作用也不过几万种,但实际上人类对周围环境的反应远不止这些,那么人类如何精确地分辩出这些不同来源的刺激,并作出相应的反应.我认为信号不仅仅是时间上,而且是空间上的.信号分子相互协调,精确在调控数万种不同基因的表达的原理是什么?信号分子间不仅仅是相互作用,而且是精确地量化,不同的刺激可能激活同一条信号通路,但这条信号通路对两种刺激所产生的反应却是不同的,这便在于信号通路能量化外界的刺激,而且能将这些刺激定量地,定位在传到细胞的不同部位,从而有效地实现信号的定量和定位传导。而不应该象我们目前所认识的单一的“导线式”的传导模型。信号的cross-talk研究也没有触及到信号传导的本质，也许再过几年，人们将逐渐认识到信号分子的传导的量化和位置化的特征，也许这将是未来研究的最重要的热点之一。而研究信号的定量和定位信息，不仅仅依赖于生物学特征，而且依赖于其它学科，尤其是数学和计算机科学的参与。分子建模可能是研究的重点之一。将不同信号系统组成信号模块，研究生命体是如何将不同模块有机的组装成系统。并通过计算机模拟，构建人体信号网络调节图。未来生命科学可能将进入计算机模拟时代，而信号系统可能成为其中的中心部分，因为这些信号系统使生命成为一个整体。信号系统不再是一个个单纯的通路，而是一张复杂的网络。而这种网络中蕴含的信息学，信号的计量学、信号与信号间的量化分配，信号的位置学（信号的空间传导，定位传导），以及信号网络动力学都可能成为未来的研究热点。因为我们只有了解这一网络的一维（相互关系）、二维（互动）、三维（空间、时间上合理分配协作）这样才能真正地了解生命的网络，这样才具有利用和模拟价值。但这一整体研究是浩瀚工程，有待我们更进一步地认识。

三 结构与功能间整体统一

解决蛋白质、基因、甚至某些大的结构的作用的空间机制和特性，这是统一结构和功能的关系必经途径。从大分子到小分子，再到小分子片段、结构域的研究（但我们决不可忽视所谓的无功能或无关紧要的部分，否则我们最终会放错误，不管是基因内含子、蛋白内含子、或蛋白质“非活性部位”），再到蛋白质组装机制等等，这都是揭示生命底层的奥妙，如核酸结构学、内含子功能、核糖体中的蛋白组装机制、motif与功能关系，蛋白结构分形混沌特性、蛋白未知功能的预测、离子通道的动力学特征与空间结构的关系，细胞内外离子分布的空间相和运动相、以及突触空间学、乃至神经元的构筑特征、生命器官的优化组合、排列意义等。使研究从单一的分子静态功能研究转入分子微观动力学研究，体现了结构与功能的内在统一观，也是医学和生物学走向整体的一个必经之路。而且可能由于不能很好地通过对蛋白质化学键等力学分析预测其三维结构，这其中可能暗示尚有新的化学键或力存在，这可能会推进生物化学的发展。使人类在三维，甚至多维空间上认识人体。未来的生物学不再是平面的，而应是立体的，网络化的。

四 神经科学是整体的最佳体现---大脑高级功能是整体观理想模型和体现

人类高级神经活动，如感觉、认知和思维终将在分子细胞水平被解析，它将带给科学最终的目的：认识人的自身，认识脑，改造脑、进而创造脑的最终目的。新技术将为人类自身的精神疾病带来福音，加一方面也会产生高度智能化的机器人和生物计算机，而且人与计算机可能组成一体化。世界各国的巨大投入，便能看到它的光明前景。不过，神经科学的研究始终还存在一些问题，如无法理解神经网络的构建的方式及意义，以及神经网络被打破以后，网络如何重组及重建的一系列问题，因为解决它不仅仅依赖生物学技术，而更依赖于数学模型的指导。

五 生物信息学是解决整体观的关键

目前广泛用于基因组和蛋白组学的研究，如基因组中内含子功能？基因组的EST组合、基因和蛋白质序列信息分析、蛋白结构和功能的模拟和预测等。随着大多数基因和蛋白质功能的阐明，将会出现一个新的发展前景，如在计算机上模拟细胞内和机体内的生化代谢过程，这将使生物学真正进入理论生物学的新时期。

六 生命的时空观是整体观的最终内涵 

这也许是最后的生命图景。从还原---综合----还原----高度整合。生命不仅是空间结构的范畴，更是时间的范畴，千千万万种物质的时空组合和演变，构成复杂而完美的动态生命体，将生命与非生命区分开来。如何解决生命的本质，我认为应从多角度入手，不仅仅是生物学的问题，而是一项系统工程，我认为未来的生命科学，必需包含有数学成分。研究人体这一复杂系统，混沌学、甚至弦论都不可少，只有将这些能研究复杂体系的数理方法融入医学生物学才能带来真正意义上的生命科学的突破。因为生命的最基本本质是具有时空性、混沌性。可以认为生命的整体性，就包括：
（1）时间上整体，即生命活动的高度有序性；
（2）空间上整体，即生命结构和物质相互作用、相互影响形成网络状整体。如形态上，人体结构和功能混沌调节机制。在物质信号相互作用的动力学研究上，其相互作用不仅仅是激活、失活或抑制、促进这一简单的关系，而应包括复杂的数学过程，这种复杂的数学过程应是非线性的，很可能符合混沌原理。这一现象至今尚未有人意识到这一点，但将来肯定会的！当然，想彻底了解生命意义，这条路还很长很长。 

七 未来的医学图景----整体化的人与整体化失调的疾病观
随着人类对自身的认识的加深，对人类的认识也将是全新的，人不是器官，组织或细胞的单纯的相加或集合体，而是在不同层次上（器官水平，组织水平，细胞水平，甚至亚细胞水平，分子水平）高度协作的整体。同时人类对健康和疾病的认识可能有一个彻底的改变，许多疾病不再认为是某一器官的单一病变，而是由于各种内外环境引起机体整体的不协调，从而导致某一器官出现损伤或变化所致，因此治疗也应着眼于对全身整体系统的综合调控，而不是依赖某一种或几种药物的单纯控制治疗。现在认为的同一种疾病，可能在每个人身上是由于不同的原因引起，应该给予针对性治疗，而同样不同的疾病也可能是同一种原因导致的，而应采取相似的治疗措施。

原稿

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2001年9月

一 基因、蛋白分子网络是整体观的最基本内涵

   生命不仅仅是蛋白质和核酸，还有许多其它分子。如何了解各种分子间相互作用模式图景，是未来的发展方向。当前的信号耦联、受体交谈研究只是个开始，未来将意识到生命是一个多么复杂而有序且无序的高度优化的系统。在神经系统，象神经元网络也可以作为这个延伸，它是细胞间的组合。分子间的组合应包括基因分子间相互作用、蛋白质分子间相互作用、其它分子，如糖分子间、信使分子等。这是个巨大系统工程。如目前基因分子间主要通过基因microarray，蛋白间相互作用主要通过大规模双杂交体系，但目前都有一定的缺陷，如双杂交难以满足蛋白分子的二级、三级结构，但可以想象，在不远的将来，将能解决许多问题，如可以建立基因的方式建立蛋白，由于蛋白microarray如果能被有效在固化在相关载体中，就可以保持其三维结构，则可以突破酵母体系的缺陷，给蛋白质的研究带来飞跃。而其它分子也一样，甚至我们可以将不同分子组合在同一芯片中，或将不同分子组合在不同芯片上，却放在相同环境中进行研究相互作用，这些可能都是不远的事。对蛋白的研究最终必须保持其特有的三维空间形态。对基因组的研究，必须了解基因组中的外显子、内含子功能、基因的成组共表达的调节机制（或响应机制）、基因的相互调节和互动机制等。

二 细胞信号的整体---是由还原观到整体观转型的关键

   过去的研究仅是一种单纯的研究，但生命体绝不是一个单独的信号体系的叠加，而且各种信号的有机组合，包括信号的相互指导，影响，协同等。而且信号不仅仅是触发，也具有熄灭机制。从单纯的信号通路研究转向信号网络(signaling network)研究，不仅对信号的转导机制研究，同时也将研究信号的淬灭机制，构成复杂的环路。还通过将不同信号系统组成信号模块，研究生命体是如何将不同模块有机的组装成系统。并通过计算机模拟，构建人体信号网络调节图。未来生命科学可能将进入计算机模拟时代，而信号系统可能成为其中的中心部分，因为这些信号系统使生命成为一个整体。信号系统不再是一个个单纯的通路，而是一张复杂的网络。而这种网络中蕴含的信息学，信号的计量学、信号的空间分配（即不同信号在某一种功能中所起到的作用的大小的分配关系）、经及信号网络动力学都可能成为未来的研究热点。因为我们只有了解这一网络的一维（相互关系）、二维（互动）、三维（空间、时间上合理分配协作）这样才能真正地了解生命的网络，这样才具有利用和模拟价值。但这一整体研究是浩瀚工程，有待我们更进一步地认识。

三  结构与功能间整体统一

解决蛋白质、基因、甚至某些大的结构的作用的空间机制和特性，这是统一结构和功能的关系必经途径。从大分子到小分子，再到小分子片段、结构域的研究（但我们决不可忽视所谓的无功能或无关紧要的部分，否则我们最终会放错误，不管是基因内含子、蛋白内含子、或蛋白质“非活性部位”），再到蛋白质组装机制等等，这都是揭示生命底层的奥妙，如核酸结构学、内含子功能、核糖体中的蛋白组装机制、motif与功能关系，蛋白结构分形混沌特性、蛋白未知功能的预测、蛋白质的改造、离子通道的动力学特征与空间结构的关系，细胞内外离子分布的空间相和运动相、以及突触空间学、乃至神经元的构筑特征、生命器官的优化组合、排列意义等。使研究从单一的分子静态功能研究转入分子微观动力学研究，体现了结构与功能的内在统一观，也是医学和生物学走向整体的一个必经之路。而且可能由于不能很好地通过对蛋白质化学键等力学分析预测其三维结构，这其中可能暗示尚有新的化学键或力存在，这可能会推进生物化学的发展。使人类在三维，甚至多维空间上认识人体。

四 神经科学是整体的最佳体现---大脑高级功能是整体观理想模型和体现

  人类高级神经活动，如感觉、认知和思维终将在分子细胞水平被解析，它将带给科学最终的目的：认识人的自身，认识脑，改造脑、进而创造脑的最终目的。新技术将为人类自身的精神疾病带来福音，加一方面也会产生高度智能化的机器人和生物计算机，而且人与计算机可能组成一体化。世界各国的巨大投入，便能看到它的光明前景。

五 生物信息学是解决整体观的关键

目前广泛用于基因组和蛋白组学的研究，如基因组中内含子功能？基因组的EST组合、基因和蛋白质序列信息分析、蛋白结构和功能的模拟和预测等。随着大多数基因和蛋白质功能的阐明，将会出现一个新的发展前景，如在计算机上模拟细胞内和机体内的生化代谢过程，这将使生物学真正进入理论生物学的新时期。

六 生命的时空观是整体观的最终内涵

  这也许是最后的生命图景。从还原---综合还原高度整合。生命不仅是空间结构的范畴，更是时间的范畴，千千万万种物质的时空组合和演变，构成复杂而完美的动态生命体，将生命与非生命区分开来。如何解决生命的本质，我认为应从多角度入手，不仅仅是生物学的问题，而是一项系统工程，我认为未来的生命科学，必需包含有数学成分。研究人体这一复杂系统，混沌学、甚至弦论都不可少，只有将这些能研究复杂体系的数理方法融入医学生物学才能带来真正意义上的生命科学的突破。因为生命的最基本本质是具有时空性、混沌性。可以认为生命的整体性，就包括：
（1）时间上整体，即生命活动的高度有序性；
（2）空间上整体，即生命结构和物质相互作用、相互影响形成网络状整体。如形态上，人体结构和功能混沌调节机制（如免疫网络调控、心脏、肺、肠的分形结构学原理，心电的混沌产生与心脏普肯野氏纤维分形分布联系等等。在物质信号相互作用的动力学研究上，其相互作用不仅仅是激活、失活或抑制、促进这一简单的关系，而应包括复杂的数学过程，这种复杂的数学过程应是非线性的，很可能符合混沌原理。这一现象至今尚未有人意识到这一点，但将来肯定会的！当然，想彻底了解生命意义，这条路还很长很长。

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