一年一度的诺贝尔奖颁发是国际学术界的一大盛事。每一位诺贝尔奖得主都值得我们学习。不仅是他们的科学贡献，而且他们的研究历程都有许多可圈可点之处。2002年度诺贝尔生理学或医学奖授予了英国科学家布伦纳（S. Brenner）、苏尔斯顿（J. E. Sulston）和美国科学家霍维茨（H. R. Horvitz），他们在发育和程序性细胞死亡方面做出了开创性的工作。他们曾经是师徒三人，每个人又都有一段精彩的故事。

   寻找生物学实验模型

   75岁的布伦纳现任美国加州伯克利分子科学研究所的所长，依然活跃在科研第一线。他来自南非，在20世纪中叶分子生物学诞生的年代，正好在英国剑桥大学的卡文迪许实验室工作。DNA双螺旋结构模型的发现者沃森和克里克，都曾和他有过学术上的讨论和合作。因此，布伦纳也是分子生物学的开创者之一，他对mRNA的发现和遗传密码的揭示都做出过重要的贡献。但他最有特色的贡献，也许要数在1960年代首先提出并建立了一个用于研究生命个体发育的生物模型——线虫（Caenorhabitidis elegans）。

   对于多细胞生物来说，从一个受精卵到形成完整个体的发育过程，是其最基本的生物学现象。揭示发育的机制一直是生物学家的梦想。显然，要去研究人们身边熟悉的生物体是很不现实的，因为它们通常都非常复杂。布伦纳正确地意识到，研究个体发育的首要任务，是寻找一个简单的、易于在实验室进行研究的生物体，用其作为研究发育等生物学现象的实验模型。经过努力，他选中了线虫。这是一种长不超过1毫米的蠕虫，易于人工培养和在显微镜下观察，生活周期短，个体结构简单。布伦纳曾这样总结他的工作：“我们希望找到一个人们可以用于研究的好的实验生物体，而它（指线虫）被证明就是这样一种实验模型。”

   从布伦纳的成功可以看到，选准一个恰当的生物学实验材料是实验生命科学成功的关键。这一点已经被生命科学发展的历史反复地证实。例如，摩尔根在遗传学上取得的成绩与他选择果蝇作为实验材料是分不开的；而2001年度诺贝尔奖得主哈特韦尔（L. Hartwell）和努尔斯（P. Nurse）在细胞周期研究分子机制上的突破，也是建立在恰当地采用单细胞生物酵母作为研究对象的基础上。

   当然，选择恰当的实验模型要比研究一个具体的生物学问题困难得多。当布伦纳提出要找一个简单的实验材料来研究遗传信息如何指导个体发育的想法时，他的许多同事都持怀疑态度。沃森认为这一研究计划过于冒险，他不会给布伦纳一个便士做这件事情。布伦纳这样说，“他（沃森）说我比我所处的时代要超前20年”。正是这种高瞻远瞩的战略眼光，使布伦纳最终在1970年代建立了线虫模型。今天，线虫已经成了重要的研究材料和模式生物，在国际生物学界有数千位科学家正在利用线虫进行各种生物学研究。布伦纳也因此获得了2002年度的诺贝尔奖。

   线虫研究引出的问题

   1969年，年轻的博士后苏尔斯顿加入了布伦纳刚刚开始的线虫研究队伍。苏尔斯顿在随后近10年的工作中，用显微镜追踪线虫从受精卵到成虫形成过程中每一种类型细胞的细胞谱系。他在1977年公布了第一个最为完整的多细胞生物体发育过程的细胞谱系[1]。苏尔斯顿在研究过程中发现，每一个线虫在一生中共产生了1090个细胞，其中959个细胞构成了成虫，剩余的131个细胞在发育过程中逐渐死去。令人惊异的是，这些细胞死亡不仅在数量上是非常恒定的，而且死亡的时间也是不变的。也就是说，在每个成虫的发育过程中，总是有那么131个特定的细胞在特定的阶段死亡。这就意味着，决定这些细胞死亡的是先天的遗传因子，因而这种死亡现象被称为程序性细胞死亡（programmed cell death）。程序性细胞死亡后来被证明与细胞凋亡（apoptosis）是同一种现象，而细胞凋亡是其他科学家通过观察组织细胞死亡的形态变化而提出的。

   程序性细胞死亡现象的发现完全出乎人们的意料。在此之前，没有几个生物学家对细胞死亡感兴趣。细胞死亡被认为是一个被动的、消极的自然现象。死细胞就是死细胞，没有什么意义，更不值得研究。发育生物学家关心的应该是细胞的增殖和细胞的分化，因为个体的形成一方面是细胞数量的增加，另一方面是细胞种类的产生。但是，面对程序性细胞死亡，苏尔斯顿和其他研究者意识到，特定的细胞死亡方式可能在个体的发育中扮演着重要的角色。由此引出了现代生命科学研究的一个重要问题：生命体这种内在的自杀程序在生命活动中起到什么样的作用？其作用和调控机制是什么？

   在此后的20年间，细胞凋亡成为生命科学研究领域的热点，至今不衰。科学家们已经发现，细胞凋亡不仅参与个体发育和组织恒定（tissue homeostasis），为维持正常的生命所必需，而且与许多危害人类健康的重大疾病，如肿瘤、自体免疫性疾病、神经性疾病等的发病机理，都有着密切的关系。对细胞凋亡的研究早已不再局限于基础研究，它的许多研究成果已进入了临床医学或制药产业。

   爱因斯坦曾经这样说过：提出一个问题比解决一个问题更为重要。苏尔斯顿的主要贡献就在于，他为生命科学提出了一个新颖的问题。这一问题在一定程度上改变了生命科学工作者的研究思维，而这一切又源于苏尔斯顿深入细致的研究方式和敏锐的观察力。他的成功在某种程度上说明，创新思想，尤其是重大原创性思想的源泉，是来自脚踏实地、持之以恒的基础研究工作。

   来自方法的贡献

   苏尔斯顿进入布伦纳实验室5年后，又一位年轻的博士后——霍维茨，加入了这支队伍。霍维茨来自美国，大学本科学的是数学和经济学，在哈佛大学读的则是生物学的博士学位。这位受过良好数学与经济学训练的科学家，对方法的注重和实验数据的要求远不同于一般的生物学研究者。在霍维茨看来，要理解和分析生物学问题，必须要有实实在在的定量化的数据，如DNA序列或同位素实验数据等。苏尔斯顿是这样回忆当时霍维茨在实验室的表现的：“当罗伯特看到我仅仅是在显微镜下观察和绘图时，他大不以为然。他问我，‘数据在哪里？’”

   霍维茨意识到，对于程序性细胞死亡这一问题，应该从遗传学的角度入手。霍维茨决定利用遗传突变的方法，去寻找负责程序性细胞死亡的基因。经过10多年的不懈努力，1986年霍维茨在著名生物学刊物《细胞》（Cell）上，报道了从线虫中克隆出的负责细胞凋亡的基因Ced-3和Ced-4[2]。这篇文献也正是诺贝尔奖委员会在描述霍维茨的贡献时所引用的。霍维茨随后又发现与线虫Ced-3同源的人的细胞凋亡基因，表明细胞凋亡是一个广泛存在于从低等到高等生物的活动机制，其调控和作用的分子过程也很相似。

   经过霍维茨实验室和世界各地其他实验室的研究，人们现已对细胞凋亡的基因和分子机制有了比较清楚的了解。负责实施细胞凋亡的“刽子手”主要是一类降解蛋白质的蛋白水解酶。在线虫里目前只发现了一种，就是CED-3。在人类则是一个家族，称为半胱天冬酶（caspase），现在已知的就有14种。这类蛋白水解酶在细胞内通常是以没有活性的形式存在。一旦细胞受到某些外在或内在条件的刺激，细胞内就会诱发一系列复杂的蛋白质相互作用，一些细胞凋亡促进因子如CED-4等，就会去激活CED-3等半胱天冬酶，从而启动和执行细胞凋亡反应。

   霍维茨的成功之处在于，他正确地选择了研究细胞凋亡的实验手段，即通过遗传学的方法去寻找决定细胞凋亡的因子。在今天来看，事情是理所当然的：既然生物体先天就具有这种死亡机制，那么一定有其遗传基础——基因。但在当时，在刚刚从形态学水平观察到这个现象的时候就能意识到如何进行深入的研究，显然就不是一般人能够做到的。

   这三位诺贝尔奖得主就像一个最佳的三重唱组合，每人拥有自己一个独特的旋律，但又是这样和谐地交织在一起，唱出了生命科学研究中一曲优美的乐章。他们贡献的不仅是线虫模型和细胞凋亡研究，而且为如何从事基础研究，怎样进行合作等科学基本行为方式，提供了一个典范。

   [1] Sulston J E, Horvitz H R. Dev Biol, 1977, 56:110

   [2] Ellis H M, Horvitz H R. Cell, 1986, 44:817