走近江泽飞与他的新锐团队：谁能治好乳腺癌
1992年，刚刚成为一名乳腺癌内科医生的江泽飞，并没有这么多的工具可以借助。“在那个时候，乳腺癌还被当成一种病来治”——重音，落在“一种”之上。
一直以来，医生对乳腺癌分类分期的判断，主要基于组织学类型和临床分期，最经典的分期方法，是国际抗癌协会建议的TNM分期法。
T，代表原发肿瘤，从T0到T4，标志着肿瘤从小到大的变化。N，代表腋窝淋巴结，从N0到N3，标志着同侧腋窝淋巴结有无肿大和粘连。M，代表远处转移，M0意味着没有远处转移，M1则表明转移已经发生。根据T、N、M不同的情况，临床上，又把乳腺癌分为Ⅴ期。
然而，TNM分期法存在一个很大的问题。缺乏对分子水平上乳腺癌生物特性的了解，它不能解释，为什么同样是Ⅲ期乳腺癌，有些病人接受手术治疗和放、化疗的预后非常好，有些病人却很快复发转移。医生据此做出的判断，常常存在很大误差。江泽飞很喜欢讲一个故事:一位癌症骨转移的老人，10多年前，就被当地医院的一名医生断定，只能再活几个月。于是，在这10多年中，几乎每年，这位活得蛮硬朗的老人都要抽一天，专门跑到那名医生的诊室门口，坐上小半天示威。
如今坐在江泽飞办公室门口的人，对于他来说，或许也是另一种示威。一种“相见恨晚”的示威。
“拜托，你们可不可以不要挑战我？不可能有一种病全国的医生都治不好了，却有一个人能做到。”偶尔，江泽飞会私下低声抱怨。进行病例讨论时候，他会对一些仍存在的做法连声叹息——“已经10多年过去了，怎么还有人在这样做？”
于是，他会想，除了做一名好医生，或许，他还有更长的路要走……
内分泌治疗的突破
对乳腺雌激素受体(简称ER)和孕激素受体(简称PR)的认识，是乳腺癌个体化治疗历史上的第一次大飞跃。
“女性的乳房，是一个重要的雌激素和孕激素靶器官。”军事医学科学院生物工程研究所的雌激素受体研究专家叶棋浓教授说。进入青春期后，女性的卵巢周期性分泌雌激素，它们浓集于乳腺，刺激乳腺上皮增生。在增生期，卵巢的雌激素合成和分泌达到最高峰时开始排卵，孕激素在此时大量合成，继续诱发乳腺导管扩张，乳腺小叶水肿。如果没有受孕，随着月经发生，雌激素和孕激素水平迅速下降，乳腺的组织水肿减轻，上皮分化停止，直至下一个周期开始。
不同女性乳房发育程度不一，乳腺雌激素受体水平的差异是一个重要因素。雌激素受体阳性的女性，乳腺发育更容易受体内激素水平变化的影响而波动，而肿瘤学原理认为，越是频繁分化的组织和细胞，越容易产生癌变。因此，“在理论上，雌激素受体阳性和孕激素受体阳性的女性，相对患乳腺癌的风险较高”。叶棋浓说。而对于乳腺已经有癌变的人来说，较高的雌激素水平也会刺激癌细胞的增殖。
然而，塞翁失马，焉知非福。尽管ER、PR阳性会增加乳腺的易感性，但是，早在100多年前，医学界就已经找到了有效对付它的办法——内分泌疗法。最开始的手段以今天的眼光看来有些粗暴得令人难以接受:切除卵巢。到了70年代，阿斯利康公司研发出乳腺癌内分泌治疗的里程碑药物三苯氧胺(又称他莫西芬)。它是一种选择性雌激素受体调节剂，犹如因为地铁降价而转换交通工具的新乘客，与“老乘客”——雌激素——争夺“座位”，即与乳腺癌细胞上的雌激素受体结合的机会，从而减少雌激素对癌细胞增殖的影响。
三苯氧胺的问世显著降低了乳腺癌的术后复发危险，尤其是对于ER、PR阳性的患者，早期病人复发降低率可以达到36%到49%，晚期病人的生存期也可以得到延长，生活质量得到改善。
“而且，三苯氧胺还有一个最大的好处:便宜。”江泽飞说。他遇到过许多病人，因为担心治疗费用过高而不做任何治疗，直至病情发展到难以控制的晚期。但事实上，如果是ER、PR阳性的患者，每个月服用三苯氧胺的花费可能只需80到100块钱，却能在对抗乳腺癌的战役中赢得宝贵的时间。
三苯氧胺虽然优点众多，却存在一些副作用，比如增加子宫内膜癌和血管栓塞的危险。近10年中，新一代芳香化酶抑制剂逐渐成为制药公司内分泌药物的新武器。这类药物的作用原理，是抑制绝经妇女体内的雌激素合成，减少体液循环中的总体雌激素水平。根据最新公布的一项关于新型芳香化酶抑制剂瑞宁得与三苯氧胺的全球最大规模乳癌辅助治疗对照结果，瑞宁得可以将复发风险在三苯氧胺的基础上再降低24%，对侧乳癌发生风险降低40%。
HER2无间道
肿瘤学家很早就意识到，癌症的产生是一个多步骤的过程，涉及致癌基因激活、抑癌基因失活、细胞凋亡控制基因异常、细胞多克隆增殖、进而发展为克隆性增殖、获得浸润和转移的能力等多个环节。其中的每一个环节，都可以成为药物干预的靶点。
HER2，便是乳腺癌的众多候选靶点中，近10年来最光耀夺目的一个。
“所谓HER2，其实是人类表皮生长因子受体2(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2)的简写。它是由HER2原癌基因表达生成的一种蛋白质受体，位于细胞表面。当HER2在细胞表面实现二聚体化之后，它就可以发挥信号传导的作用，把生长信号从细胞外向细胞内传递。”军事医学科学院放射与辐射医学研究所的宋海峰教授解释道。
正常细胞的细胞表面，也存在HER2蛋白受体，但是，它们的数量“不那么多”，仅为1万到5万个。而在某些乳腺细胞的表面，HER2却呈现为“过表达”，数目可高达正常细胞的10到100倍。受此影响的细胞，便会不停地分裂，“不停地分裂是什么概念？那就是肿瘤”。
在HER2之外，其实有很多基因编码形成的蛋白，可以充当信号传导通道的作用。但是，从1987年开始的乳腺癌流行病学调查却显示，很多例化疗、放疗、内分泌疗法治疗效果不好的病人，都伴随着HER2的高表达。随后的进一步调查表明，约有30%的乳腺癌患者，伴有HER2蛋白过度表达。而且，HER2阳性的患者同其他乳腺癌病人相比，肿瘤恶性程度更高，进展更快，治疗后更容易复发。
然而，检测出HER2阳性，并不意味着世界末日的来临。在乳腺癌的治疗中，一个略带讽刺意味的现实是，传统意义上的高危人群，在特异型的治疗药物被研制出来后，反而因为有机会接受特异性的基因治疗风险大大降低。而如今令乳腺癌专家最头痛的病例，反而是雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、HER2受体阴性的所谓“三阴性患者”。
扭转了HER2阳性类乳腺癌治疗颓势的，是1998年获得美国食品与药品管理局许可的第一种人源化单克隆抗体药物“赫赛汀”。它的作用机理几乎可以演绎为一个精彩的无间道故事:进入体内后，它会与HER2蛋白结合，然后以自己为目标，吸引免疫系统“警察”NK细胞的攻击。当NK细胞完成正确定位，与HER2过度表达的肿瘤细胞进行殊死搏斗时，赫赛汀又会临阵倒戈，转而与NK细胞结合，给予垂死的肿瘤细胞最后一击。
2001年发表于《新英格兰医学杂志》上的一项随机调查显示，化疗与赫赛汀的联合治疗方案，同仅进行化疗的传统方案相比，可以显著延长生存期，提高病人对治疗的应答，同时将死亡率降低20%。更重要的是，传统化疗药物针对的是所有快速分裂的细胞，而在人体内，并不是仅有肿瘤细胞拥有这种特性。骨髓造血细胞，口腔黏膜细胞，胃肠道黏膜，生殖细胞，以及毛囊细胞，这些更新速度快的细胞是化疗药物最易攻击的对象，这也是化疗经常伴随白血球降低、口腔溃疡、胃肠道不适、生殖能力下降和脱发等典型副作用的根本原因。与之相对照，赫赛汀的靶向性，却让它主要作用于肿瘤细胞，而对正常细胞的影响非常低。
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