访《组蛋白去甲基化酶JHDM1晶体结构研究》课题组负责人柴继杰

生物谷

    “那就是柴继杰博士”，在位于昌平区中关村生命科学园的北京生命科学研究所的食堂里，生命科学研究所技术合作与发展办公室的王涛指着一位正在进餐的年轻人告诉记者。远远望去，他坐在一大群年轻人中间，像个学生。

    柴继杰是北京生命科学研究所柴继杰实验室的首席研究员，一个有着5年普林斯顿大学分子生物学系的研究经历，每天至少要在实验室呆上12个小时，自称是“crazyscientist”（疯狂的科学家）。

    “你们为什么选择这样一个课题？”尽管有些唐突，记者还是单刀直入地发问。

    “因为它是当前生物研究领域的热点问题。”谈起他们所研究的课题，柴继杰多少显得有点兴奋，“我们这个研究属于表观遗传学范畴。表观遗传学对基因表达、调控、遗传有重要作用，从而在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治中具有十分重要的意义。它是生命科学中近年来的一个突出进展，具有十分广泛深刻的研究和应用前景。”

    据介绍，表观遗传学是近年来在遗传学中兴起的一个新的具有深远意义的前沿学科，主要研究在没有DNA序列变化的基础上基因表达的可遗传性的改变。

    柴继杰说，组蛋白甲基化是表观遗传修饰方式中的一种。既往认为组蛋白甲基化是稳定的表观遗传标记，而组蛋白去甲基化酶的发现对这一观点提出了挑战，也为进一步深入研究组蛋白修饰提供了新的途径。

    “JmjC蛋白是最近证明具有组蛋白赖氨酸去甲基化酶活性的一类蛋白。”柴继杰说，目前证实组蛋白甲基化与去甲基化失平衡与肿瘤发生相关，组蛋白赖氨酸去甲基化酶有可能成为一个新的抗肿瘤治疗靶标。所以，“我们的选题紧跟国际前沿。”

    当谈及这个项目的研究意义时，柴继杰说，JHDM1蛋白是第一个被发现含有JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶，它能够特异性地除去组蛋白H3赖氨酸36位二甲基化和一甲基化修饰，但是不能去除H3赖氨酸36位三甲基化修饰。

    “如果能从原子水平上揭示JHDM1蛋白家族的催化机理，决定其选择特异性的分子基础，必将加深我们对组蛋白去甲基化作用在肿瘤发生、生长发育中的作用。同时对于设计小分子抑制剂和药物的开发提供重要依据。”他说。

    柴继杰说，通过大量的尝试，我们获得了适合与X射线晶体衍射分析用的JHDM1A酶自身及其与α-酮戊二酸复合物的晶体（这是蛋白质结构解析中最关键的步骤）。通过对解出的晶体结构的对比分析及基于结构指导的功能实验结果（与北京生命科学研究所质谱中心合作），我们发现α-酮戊二酸结合以后JHDM1A蛋白中活性中心附近的一段柔性肽段发生明显的构像变化，而这种变化对于其发挥去甲基化活性至关重要。同时结构与功能分析提示位于活性中心高度保守的S145对于区分不同的赖氨酸甲基化程度起重要作用。

    “这些结果对于加深理解依赖于铁和α-酮戊二酸作为辅因子的去甲基化酶机理有重要意义。同时活性中心构像的阐明对于设计抗相关疾病的药物提供了结构依据。”柴继杰最后强调说。