记国家科学技术进步二等奖获得者章扬培教授

生物谷

2005年3月28日，在庄严的人民大会堂，年过半百的军事医学科学院野战输血研究所研究员、国家973项目首席科学家章扬培教授，怀着激动的心情从党和国家领导人手中接过了“2004年度国家科学技术进步二等奖”。

　　十年磨一剑。章扬培和他的团队这次获奖课题“O—甲基鸟嘌呤—DNA—甲基转移酶与肿瘤预见性化疗新策略”一磨就是20多年。当笔者与获奖归来的章扬培教授相对而坐时，他用轻松、流畅的语言把20年的寂莫和艰辛浓缩在半个小时就介绍清楚了。

　　应用化学药物对肿瘤患者进行治疗，简称肿瘤化疗。它为大众所熟知，即因它是治疗肿瘤十分关键的手段，也因它治疗效果的个体差异极大：有的人药到病除，肿瘤消失，有的人肿瘤“纹丝不动”，生命危殆，造成如此差异的幕后“黑手”究竟是谁呢？

　　医学研究证实，患者对肿瘤化学药物耐药是造成化疗失败的原因。然而肿瘤耐药的关键又在哪里？进一步的研究揭示，细胞内有许多活性蛋白和酶，专门“使坏”，它们可以使化疗药物对肿瘤细胞的攻击和造成的损伤得到修复，是肿瘤细胞对药物产生耐药性的根本原因。比如造成烷化剂类药物耐药的酶，叫做O—甲基鸟嘌呤—DNA—甲基转移酶（简写为MGMT）。章扬培教授告诉笔者，烷化剂类化疗药物已广泛应用于治疗脑、头颅、肝、食管、肺、泌尿、生殖、血液等组织和系统的恶性肿瘤。烷化剂类药物主要攻击细胞的DNA，造成DNA烷基化损伤，进而导致细胞死亡。在12种DNA烷基化损伤中，又以0—甲基鸟嘌呤DNA的损伤对细胞生存的威胁最大。

　　自1987年至今，章扬培等先后进行了20株中国人肿瘤细胞中MGMT酶活性与对烷化剂亚硝脲药性关系的分析、荷瘤裸鼠治疗、MGMT基因转导对耐药性的影响等系列实验，从分子、细胞、肿瘤组织不同水平证明肿瘤细胞中的MGMT低的细胞对烷化剂特别是亚硝脲类药物敏感。在研究工作的基础上，他们提出了肿瘤预见性、个体化化疗的新策略，即对MGMT低的肿瘤直接使用烷化剂亚硝脲化疗，对MGMT高的肿瘤首先使用链脲菌素降低MGMT酶活性，然后使用烷化剂亚硝脲化疗。

　　章扬培提出，实现以上预见性个体化的化疗方案有三个关键：

（ 1）如何在临床上检测MGMT酶活性？以此作为实施个体化治疗方案的依据。

（2）如何研制出我国尚未生产的肿瘤化疗药嘧啶亚硝脲？

（3）如何研制出我国尚未生产、也未曾进口的抑MGMT酶活性，克服肿瘤对亚硝脲耐药性的化学药链脲菌素？

　　如此具有挑战性的问题，吸引了中国科学院院士吴祖泽和中国工程院院士孙燕前来加盟。

　　首先，他们分析了MGMT蛋白的结构，经过免疫动物，制备得到MGMT单抗，组装出MGMT免疫组化诊断试剂盒，由6家三级甲等医院对1175例肿瘤患者进行临床考核，证明可用于检测各类肿瘤组织中的MGMT酶蛋白水平。经国家食品药品监督管理局批准，该试剂盒于2003年获得了新生物制品第一类新药证书。其次，研制出化疗药物嘧啶亚硝脲尼莫斯汀（ACNU），在合成过程中使用了低价而无毒的环保型原料，采用新的重结晶方法，提高了纯度，达99.5%%以上，与国外生产的ACNU相比，稳定性大大提高。最后，研制出克服肿瘤细胞对亚硝脲耐药性的化学药链脲菌素，在研制过程中解决了亚硝化反应选择性低和有效控制α/β异构体互变的技术难点。

　　经过多年的研究，章扬培等终于提出并验证了以分析肿瘤组织中MGMT蛋白表达水平为依据，以调节MGMT为手段，对MGMT表达不同的患者实施不同的使用烷化剂治疗的方案。首次使肿瘤化疗由凭经验、无针对性提高到有预见性，有针对性的个体化治疗新阶段，而且实现了与此方案相关诊断、治疗药物的全部配套并国产化。

　　上述预见性、个体化化疗方案经临床155例病例分析验证，证明肿瘤组织中的MGMT蛋白水平与使用有针对性嘧啶亚硝脲、双氯乙亚硝脲、环磷酰胺、顺铂等烷化剂的化疗效果相关，MGMT低的肿瘤疗效好；MGMT高的肿瘤耐药、疗效差。其中，“表现”最突出，结论最明确的要数脑瘤和乳腺癌。

　　章扬培说，预见性、个体化化疗方案终于使肿瘤医生在实施化疗前“心中有数”了，而且可能扩大到各类烷化剂的预见性、个体化化疗。下一步，他还要和助手一道，探索能否从人的血液中检测到与肿瘤组织中活性相当的MGMT，甚至尿液、唾液也被他纳入视线，目的是想进一步简化“手续”和“程序”，从而造福更多的肿瘤患者。