干细胞分化的探秘路:从白血病到干细胞——生物谷专访李栋博士


李栋博士接受生物谷专访

【生物谷Bioon.com 编者按】10月25日,The Journal of Cell Biology 杂志在线首页发表了来自中国学者李栋等的最新研究成果。JCB对该文做了重点推荐和报道,JCB评论员Mitch Lesile发表特别评论称该研究发现为干细胞研究提供了新线索,通过激活一些小分子可能有助于维持干细胞的增殖而不分化。生物谷编辑特别采访了李栋博士,就相关干细胞研究最新进展与李栋博士进行了交流。

生物谷:为何选择从事干细胞的研究?

李栋:我以前的研究方向是白血病及其分化机制。到了美国后,开始也是从事这方面的研究。但是由于白血病的发生机理非常复杂,我就尝试从血液细胞的源头--早期造血干细胞的产生和分化机制进行研究。后来发觉其最原始的源头-胚胎干细胞更有意义。加上当时刚好有机会,促使我转移到干细胞的研究上来。

生物谷:目前干细胞研究的热点主要有哪些?

李栋:对于干细胞的研究范围很广泛,相对集中的在于:(1)其多能性的调控机制研究, 由一些局部的研究,到大规模化合物筛查,以及目前全基因组学范围内筛查,寻找参与调控其多能性的目的基因;(2)分化调控机制研究,比如造血干细胞,神经干细胞等的诱导调控等;(3) 诱导多能干细胞(iPs)的研究,从方法学到机制研究。最初是由导入外源DNA进行诱导到用蛋白质以及现在直接导入RNA 进行诱导,或者由体细胞直接诱导成为其他器官组织细胞,不再需要通过诱导成为胚胎干细胞这一过程,比如由纤维细胞已经成功地直接诱导为神经细胞,心肌细胞,造血干细胞等;(4) 干细胞的临床应用尝试等。

生物谷:近年来,干细胞研究是生命科学最热门的研究领域之一,基础研究的成果层出不穷,但是其临床应用却起色不大,您认为这中间从基础研究到临床应用所面临的主要问题是什么?

李栋:我想主要是因为干细胞本身太复杂而临床应用就更复杂。虽然基础研究的成果层出不穷,但是还有太多的问题没有搞清楚。 这既有对干细胞本身认识层面的问题,还有很多技术层面的问题。比如对干细胞两个基本特性:多能性的调控机制,其分化的调控机制,虽然报道文章很多,但是远还不足以说已经清楚了。所以临床应用就会面临很多问题和极大的风险,从而限制了临床应用。但是我相信其临床应用前景是光明的,而且在一些领域已经取得突破进展。

生物谷:干细胞维持其多能性的机制是什么?您最新的JCB文章在这方面有着哪些新的进展?

李栋:干细胞维持其多能性的机制研究成果很多。只要有适宜的培养条件,人类胚胎干细胞就可以无限的分裂增殖而不发生分化。比如培养液中需要一些 细胞因子:bFGF、TGF-β等,这些因子能够稳定转录因子,其中SOX2、OCT4和NANOG一起可以抑制胚胎干细胞分化。另外,胚胎干细胞的克隆形态是独特的,而当胚胎干细胞分化的时候,其克隆形态就会发生明显变化。这提示胚胎干细胞也需要同伴, 他们互相拥挤在一起形成紧密的克隆,细胞之间相互密切联系。这种克隆形态也是维持其多能性的一个重要因素。我们着手研究细胞之间的这种紧密联系怎样使胚胎干细胞维持其多能性。

我们发现肌球蛋白NMMIIA通过P120-catenin稳定E-cadherin影响细胞的多能性,而且在这个调控通路中,发现Ecadherin处于核心地位。我们认为Ecadherin在诱导多能干细胞(iPs)过程中起着很重要的作用。我们的研究以及其他课题组的报道证实了这一点。 这项研究开始揭示一些使细胞形成紧密粘附件的分子机制,生物化学和力学信号相结合决定了干细胞的粘附性和克隆的紧密程度从而会影响细胞的多能性或者分化状态。

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