易瑞沙：一线生机在中国？

生物谷

新闻回放：去年１２月，阿斯利康获得用于治疗晚期肺癌的新药易瑞沙（吉非替尼）在中国的进口药品注册许可，为此他们花费了近两年的时间。就在阿斯利康欲在中国市场大展拳脚之时，１２月１７日，该公司对外公布的一项名为ＩＳＥＬ的关键临床试验初步分析结果表明，对于受试人群而言，易瑞沙与安慰剂相比，在总体生存期方面没有显著差异。消息甫一传出，阿斯利康伦敦股市大跌。与此同时，该公司撤销了易瑞沙在欧盟的上市申请，并与ＦＤＡ及日本厚生省就该药的一些相关问题进行探讨。

“ＩＳＥＬ试验结果大大出乎我们的意料”，阿斯利康中国医学部肿瘤治疗领域医师李玮如是说。对此结果感到惊讶的，并不只是阿斯利康的研发人员与专家，众多业内人士都表示非常关注此事。据记者了解这是因为不少人对易瑞沙皆抱有相当高的期望，公认“以易瑞沙为代表的几种已上市的靶向抗癌药物，在癌症治疗领域产生了革命性影响。

作为易瑞沙中国临床研究的负责人，中山大学肿瘤中心教授、国家抗肿瘤药物临床研究中心主任管忠震介绍说，阿斯利康方面获知了试验结果后，在第一时间就向他们作了通告。“实际上在ＩＳＥＬ试验之前，阿斯利康已在全球范围内做过多次有关易瑞沙的临床试验。而在中国由我们负责的临床试验，判定该药是否对化疗失败的晚期肺癌病人有效的依据主要有两点：一个是肿瘤病灶面积是否缩小５０％以上，另一个是用药后症状是否有所改善。”

管忠震说，据他了解，在日本所做的临床试验中，易瑞沙的有效率为２７．５％；但在西方做的多次临床试验结果则一直徘徊在１０％左右。“１０％的有效率显然比较低。然而，包括美国在内，很多西方国家都批准了该药上市，我分析其原因是西方人认为这类药物在晚期肿瘤治疗领域是一种突破。”

虽然美国ＦＤＡ早在２００３年５月经“快速通道”批准了易瑞沙的上市申请，但他们同时谨慎地认为，尽管肿瘤病灶大小的改变可以作为易瑞沙是否有效的一个判断标准，但更重要的依据应该是服药后病人的寿命是否得以延长。有鉴于此，首次关于吉非替尼肺癌生存期研究的临床试验随即展开，也就是ＩＳＥＬ试验。

ＩＳＥＬ试验的结果除了证明ＦＤＡ所持的慎重态度十分必要之外，也给阿斯利康以沉重的打击。据悉，国外有分析师已将易瑞沙２００５年的销售预期从先前的５．７亿美元降至１．１１亿美元，２００６年由６．８６亿美元调整到９９００万美元，２００７年从７．６８亿美元降至９０００万美元，２００８年从８．４５亿美元降至５０００万美元。

另据阿斯利康中国公司公关部经理王晓岚介绍，他们已及时知会了中国国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ），并就ＩＳＥＬ试验初步结果与ＳＦＤＡ作了沟通。

然而就像潘多拉的盒子打开后，尾随的一切恶果最后放飞的是“希望”一样，ＩＳＥＬ试验的一个附属结果，给易瑞沙带来了一线生机。

据阿斯利康方面提供的资料，对ＩＳＥＬ临床试验亚组信息进行的前瞻性分析显示，在参加试验的东方血统和没有吸烟史的病人中观察到了生存期方面的优势。

王晓岚进一步解释说，参加ＩＳＥＬ临床试验的病人中包括来自马来西亚、菲律宾、新加坡、泰国、日本和中国台湾省等多个国家和地区的东方血统病人。已发表的关于日本患者的临床资料显示，易瑞沙在７０％的患者中可显著缩小肿瘤或使肿瘤稳定，约４９％的患者与肺癌相关的衰弱症状得以改善，５７％的患者生存期超过一年。另外，来自其他东方国家或地区（包括中国大陆、中国台湾、韩国、新加坡）已发表的的资料也表明，易瑞沙在东方人群中的整体生存和缓解率要优于高加索人群。

关于易瑞沙疗效的人种差异问题，李玮说：“最近的研究结果表明，易瑞沙治疗效果明显的患者中，表皮生长因子受体基因突变的发生率明显高于治疗无效者，这可能与突变的基因增强了对吉非替尼抑制的敏感性有关。根据２００４年年中发表于《科学》杂志网络版和《新英格兰医学杂志》的两篇学术文章报道，日本人的表皮生长因子受体的基因突变率高于西方人。这个因素和在易瑞沙Ⅱ期临床研究中，观察到的日本人与西方人之间的疗效差别可能有某种程度的联系。但目前，关于基因突变和易瑞沙疗效间关系的研究还仅仅是刚刚开始。”

为了获得在中国的进口药品注册许可，阿斯利康中国公司曾于２００３年１１月至２００４年８月在上海、北京和广州的５个国家临床研究基地进行了易瑞沙临床试验。

管忠震介绍说：“在中国所做的临床试验有１００多个病例，结果显示有效率为２７．０％，这与日本２７．５％的总有效率非常接近。我们的材料也间接地证明了ＩＳＥＬ试验的结果，其中总受试人群中位生存时间超过了１１个月（即５０％以上的患者服药后生存时间超过１１个月）。这个数据说明该药物具有延长寿命的作用，因为根据我们的经验，在肺癌晚期采取对症治疗方式的病人一般生存时间都达不到１１个月。”

尽管事实如此，管忠震却不认为这是易瑞沙“活下去”的充分理由。他表示，这个证据还不够完美，因为“这只是我们得到的临床试验结果与过往情况的比较，并不十分可靠，所以我们建议阿斯利康应该在中国重新做一次ＩＳＥＬ试验，这样才能拿到充分的证据。我个人认为，这个药应该是很有价值的。”

那么，阿斯利康是否会接受在中国重新做一次ＩＳＥＬ试验的建议呢？李玮回答说，目前能够获得的还只ＩＳＥＬ试验的初步结果，试验的完整数据结果将在２００５年上半年公布，这个结果对于他们未来的研究可能会具有指导意义，并且也是其作进一步研究的主要参考指标。所以一切都要等到这个最终结果出来后才能确定。易瑞沙在中国上市的时间表同样要据此作出修改。（http;//www.bioon.com）