氯吡格雷的病例报告

氯吡格雷的病例报告

摘要

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制药物,广泛应用于动脉血栓的预防。作为一种前体药物,氯吡格雷通过肝脏中的细胞色素P450 2C19 (CYP2C19)代谢为活性产物。其抗血小板功能由活性代谢物决定。

最近的研究表明,CYP2C19基因上存在单核苷酸多态性(SNP),会显著降低氯吡格雷活性代谢物的生成。研究显示,携带CYP2C19基因SNP的病人,包括CYP2C19*2,*3,*4, *5,氯吡格雷活性代谢物的生成减少,血小板聚集抑制率降低,冠心病、脑血管疾病和冠状动脉支架血栓的风险升高。

一直以来,我们十分关注氯吡格雷治疗中CYP2C19基因型与冠状动脉支架血栓的关系,在此提供两个服用氯吡格雷产生冠状动脉支架血栓的病例报告,并且提供了患者的CYP2C19基因型。

因为病人普遍存在动脉粥样硬化,尤其是支架内血栓的风险,正在或考虑接受抗血小板治疗(如氯吡格雷),因此检查CYP2C19基因SNP类型,将有助于选择合适的抗血小板治疗方案。

1.前言

抗血小板药物是治疗动脉粥样硬化等血管疾病的重要手段。氯吡格雷,作为一个噻氯匹定类的药物,它是ADP P2Y12 受体的选择性不可逆抑制剂。但是氯吡格雷属于前药,必须由肝脏的P450酶系催化激活。

尽管氯吡格雷的疗效已经得到确证,但是使用它的病人之间存在着较大的差异,其中有一些甚至会产生不良的心血管事件。

导致病人间差异的因素很多,其中CYP2C19的遗传变异被认为与冠脉支架手术后血栓风险密切相关。这是因为CYP2C19主要负责氯吡格雷的代谢激活,携带一个及以上突变等位基因的患者(*2或*3)不能产生足够的代谢活化物,导致血小板的抑制力减弱。

我们之前在澳大利亚人群中做的一个研究与文献报道一致,CYP2C19的基因型与血清肌钙蛋白水平的数据相关,血清肌钙蛋白水平越高心梗越严重。由于弱代谢者心梗发生率明显高于其他代谢型,对于接受过冠脉支架而发生血栓的案例,我们非常有兴趣知道他们的CYP2C19基因型。

2.案例

Mr PJ,47岁。有运动性心绞痛症状。做了检查后发现他的整个右侧冠脉发生了钝性狭窄。

2005年2月,医生为他进行经皮冠脉介入手术,植入一个药物缓释支架。2005年3月,在完全堵塞的右侧冠脉又植入了两个cypher支架。同时开始服用氯吡格雷。2005年12月,病人感到胸痛,但冠脉造影未发现血管狭窄。2007年11月,病人出现了持续性的胸痛和非ST段抬高的心梗。冠脉造影发现在弯曲的支架处出现血栓,更换新的药物支架。2009年7月,病人在打曲棍球时,又发生胸痛,并在弯曲的支架处再次发生血栓,入院进行球囊扩张,重新安放支架。2009年8月对病人进行了CYP2C19基因型检测,结果为*2/*2型,这提示他是个氯吡格雷的弱代谢者。因此,停用氯吡格雷,改用普拉格雷。2009年11月接受心脏造影,一切正常。

Mr.SM , 48岁。2006年10月,患急性心肌梗死,接受了冠脉扩张手术,并放入了一个金属支架。期间出现心室纤维性颤动,但恢复良好,并开始服用氯吡格雷。

2007年4月,病人开始有运动性胸痛的症状,进而出现长时间缺血性胸痛,转至另一医院治疗,植入了药物缓释支架。

2009年5月,他再次诊断为急性心肌梗死,再次转院,在放置支架的地方清除了血栓,同时做了球囊扩张处理。同年9月进行了CYP2C19的基因型检测。

结果发现病人为*2/*2型,意味着他是氯吡格雷的弱代谢者。因此对该患者选择了冠状动脉搭桥手术。手术很成功,术后一直服用阿司匹林。

3.讨论

最近的一些研究都支持:CYP2C19的基因变异与氯吡格雷的临床效果和心脏预后相关。

我们此前的研究也发现*2突变等位基因的携带者心脏损伤更严重,这与其他的研究结论一致。

对个案的研究也证实,纯合突变的慢代谢人群在做冠脉支架手术后有很高的血栓并发症,尽管他们一样服用氯吡格雷,尽管他们的人数可能只占总人群的2% 。心脏病人必须慎重对待氯吡格雷的使用,使用前最好检测CYP2C19的基因型,根据自己的基因型结果进行个体化治疗,对携带突变而对氯吡格雷反应不佳的患者应该考虑增加剂量,或者使用第二代的,CYP2C19非依赖的噻氯匹定类药物,比如普拉格雷。

我们目前正致力于将CYP2C19的基因型检测放在冠脉支架手术之前,这样我们可以在术后根据结果选择合理的抗血小板药物和及合理的剂量以防止可能出现的冠脉栓塞。

引自Dick RJ, et al. Clopidogrel resistance: Case reports of CYP2C19 gene variants in suspected coronary stent thrombosis.Heart Lung Circulation 2011, doi:10.1016/j.hlc.2010.06.1054

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