寻找药物研究途径
辉瑞公司比任何时候都更像一个赢家。扣除一次性项目，这个位于纽约的药品生产商2003年一季度的收入已达到27.4亿美元，而2002年同期仅为24亿美元。该公司还刚刚完成了与Phamacia公司总值为580亿美元的合并。然而，辉瑞的研究机构正面临着该行业最为严峻的挑战：辉瑞必须从人类基因组序列中出现的成千上万个可能性中确定最有希望的药物目标，即酶或者其他可以被抑制从而治愈疾病的蛋白质。
对于2003和2004两年来说，这一问题并非十分紧急。无论是否拥有大量成功的新药，辉瑞从合并中获得的成本节约也已保证了收益的增长势头。但是到2006年，该公司将需要一大批新药，以保证庞大的收入基数实现两位数的增长，预计今年辉瑞的收入将高达480亿美元。为此，该公司将希望寄托在研发负责人彼得·考尔身上。考尔是一个具有多年经验的专家，曾任华纳－兰伯特公司的研究主管，2000年被辉瑞招至麾下。
考尔拥有大约71亿美元的研发基金可供支配。他的行动计划包括检验那些在疾病中的作用已被确定的药物以及选择与之十分相似的新药物。毫不奇怪，考尔的目标是辉瑞已了如指掌的21种酶的家族，因为其中一种酶已被蓝色小“重磅炸弹”——“伟哥”所抑制。
辉瑞已将酶的整个家族的基因进行了排序，并且8年前就开始对由其中15种酶组成的大量化合物进行测试。这些药物中最有希望的几种已被辉瑞遍及全球的六大机构所测试。而今，这些实验室正在研究4种化合物对骨骼疾病、精神病、糖尿病以及心血管疾病的疗效。考尔在预测这项工作的非凡进度时说：“我们过去是按顺序进行研究，现在则同时进行。这种做法能节约大量成本。”
辉瑞这种将基因排序与蛋白质分析同时进行的做法是药品生产商们的一种战略，可用来完成一项紧急的共同目标，即提高它们滞后的研发活动的产出。鉴于通过这种做法进入早期测试阶段的药物数量很多，质量可靠，大多数公司对此都很乐观。它们的初步成功预示着这一行业在未来5至10年内应能大量生产出许多种更有效、更安全且利润更丰厚的药品。
目前，制药业正将目光瞄准了大量的艰苦工作。高血压以及高胆固醇等许多较易治疗的疾病已成为关注对象。余下的是大量更为复杂的疾病，如癌症、糖尿病以及老年痴呆综合症等。要拿出治疗这些疾病的特效药，就需要更为详细地了解人体所有的器官是如何一起工作的。
的确，未来几年将十分艰难。药品生产商在90年代开发了似乎源源不断的成功药品。在经历了这一黄金时代之后，制药业已遇到极为糟糕的干旱期。研发途径少得令人心焦，这给一些公司的利润造成了压力，使其股价下跌，并导致了一系列的大型合并。短期来看，辉瑞和其他一些大企业将绞尽脑汁寻找足够的新药，以便再创过去几年来所实现的辉煌销售业绩。
另外，现有药品的专利正在迅速到期。这导致了便宜的普通仿制品的竞争。市场研究机构Datamonitor公司估计，2002年至2008年，美国39种主要药物的专利将到期。这些药物包括默克公司总值为56亿美元的胆固醇药“辛伐拉汀”以及辉瑞公司总值38亿美元的高血压药物“络活喜”。总共约有560 亿美元的药品销售将面临风险。同时，药厂的产量也在下降。美国研发型制药厂商协会声称，它所追踪的大型医药公司成员的研发费用从1998年的210亿美元飙升至2002年的320亿美元，而新药品的批准却从1999年的35项下降到去年的17项。
在这一背景下，不难理解为什么许多大型医药公司改进了研发队伍，通常是任命新主管或从外部聘请能人——所有公司都在尝试大量的新策略以扭转下降趋势。仅在过去3年中，辉瑞任命了考尔；默克聘请了麻省理工学院怀特海德研究所的前任生物学泰斗彼得·克姆；阿博特实验室聘用了曾任芝加哥大学心脏病学主任的杰弗里 ·雷登博士；惠氏则将研究大权交于小罗伯特·拉佛罗，他曾是一名政府研究员，并曾任史克必成的高级经理。“老战士正在隐退，而新生力量则带着过硬的生物技术以及基因组专业知识粉墨登场。”从事医药人才招聘的本奇国际公司的创办者和首席执行官丹尼斯·德曼威廉姆斯说。
技术的迅猛进步给予了这支新生的药品主管队伍以一些极具杀伤力的武器。这包括用来阐述复杂疾病变化过程的计算机模拟尖端技术，以及用以揭示从前不为人知的致病蛋白质结构的高科技系统。尽管目前还没有一种简单的研究途径，但这些技术的结合能够产生极大的威力。塔夫茨药物开发研究中心的经济学家约瑟夫·迪马斯估计，如果药品通过临床试验的成功率从21.5%提高到33%，每一种药品的开发费用就将减少2.42亿美元左右——而目前的费用大约为8亿美元。以下是药品生产商们早期用来淘汰较差的药物以及目前用来改进其他候选药物的方法和科学进展情况：
了解疾病
早在基因革命开始前，各个公司纷纷设法寻找生物目标并试图用药物攻克它们。问题在于抑制复杂的疾病并非如此简单。这就是为什么加州福斯特城从事疾病模拟的 Entelos 公司的高级科学家迪埃·谢勒要试图了解导致哮喘和糖尿病等疾病的因素之间的神秘联系。Entelos公司组建了一支科学家小组，这些科学家跟踪与引发各种疾病及其变化过程有关的因素。他们将数据交给Entelos公司精力充沛的研究人员，后者再将数据转成数学模型——制作类似于飞行模拟器的疾病模拟。随后谢勒帮助大型医药公司在虚拟病人身上验证他们的设想，即所谓的“硅片上的研究”，然后，才着手进行昂贵的人体试验。
2001年，拜耳公司就一个普通问题求助于Entelos公司：拜耳公司在日本京都实验室的科学家们确定了一个他们认为也许能在哮喘病中发挥作用的基因，但在那个基因上投入大量时间之前，他们想要弄清一个简单的问题。即使他们能够发现抑制这一基因活动的药物，是否就能对该疾病产生重大影响？根据该基因组序列及其在人体中开放的位置，谢勒就这一基因的实际功能提出了6种假说，然后他们将这6种理论运用于哮喘模型中。
他们发现，在这6种假定的基因功能中，只有一种显示出一个干扰点，能使哮喘病人大为受益。如果所研究的这一基因的确具有这种功能，抑制它的活动就能产生一种成功的药物。实验得出了肯定的结果，拜耳因而得以完成了针对这一目标的初步化合物测试。据该公司呼吸系统疾病研究机构副主管凯文·贝肯说：“在目标确认过程中，我们至少节约了6个月的时间。”拜耳及其他公司目前正寄希望于模拟单个器官乃至整个疾病。“这是革命性的进展，”辉瑞的科学发展部经理谢瑞尔·托尔布朗说，“敲动键盘就能改变基因，我们从未有过这样的工具来研究疾病的复杂性。” 随着合并的步伐，辉瑞关闭了一些实验室，但它仍在对这一技术进行大量的投入。
设计候选药物
尽管科学家能攻克复杂的疾病并找到正确的治疗目标，但研制出一种安全的、能有效击中目标的化合物却不是一门简单的技术。只要问问位于伊利诺伊州北芝加哥的阿博特实验室的结构生物学主管乔纳森·格瑞尔就知道了。他讲述了公司的一个研究小组是如何花费数年时间对用于治疗某种癌症的候选药物进行研究的，这一药物似乎有效地抑制了导致细胞无限增长的蛋白质，但遗憾的是，它在病人体内迅速分解，从而破坏了功效。
2001年秋，格瑞尔的小组开始运用X光晶体学来研究是否能够解决这一问题。借助于90年代药物实验室中十分流行的这一技术，研究人员首先建立了他们要抑制的蛋白质的晶体模型，然后用X光对它进行攻击。X光衍射模式揭示了这一蛋白质的三维结构。在阿博特的案例中，科学家希望通过改变候选药物，使其与蛋白质完美地相结合而在人体中不会被分解。
由于这一小小的药物分子结构仍未可知，阿博特实验室的科学家将其拿到附近联邦政府所属的Argonne国家实验室，那里拥有世界上最强大的X光资源之一。在短短5天内，Argonne制作了栩栩如生的图片，精确地揭示了该药物如何与目标蛋白质结合，并提供了何种替代品可能使其结合得更为牢固的线索。一周之后，他们拥有了3种测试版本。研究小组将3种测试版本的成分结合起来，解决了如何保持药物的明显功效的问题。“我们在5天时间内由弱者变成了英雄，”格瑞尔说。这种药物目前正在动物身上进行测试。
辨别副作用
彼得·克姆在医药业从事的工作相当于联邦调查局的侧面像画家。默克公司每年为研发工作投入30亿美元，作为默克的研发主管，克姆知道最可怕的敌人是一种乍看起来可以救命、但随后便被证明有毒的候选药物。因此，克姆决定要辨别他所说的药物分子的“罪犯的画像”。克姆说：“如果你对我的成功率没有任何贡献，但告诉了我哪种化合物将是有毒的，我会高兴极了。”
为辨别有害的分子，默克公司招集了一帮不寻常的天文物理学家和数学家，他们中有许多人曾服务于国防部或学术界，开发用以跟踪敌军潜水艇或探明宇宙黑暗物质位置的模式识别技术。这些科学精英为默克公司于2001年接管Rosetta Inpharmatics公司工作。他们并不研究空间模式，而是研究基因如何对一种药物或疾病做出开放或关闭的反应。
每种药物通过这一复杂的模式产生了一种分子特征。研究人员将这些特征收入资料库，根据这种药物化合物的独一无二的特征，可以进行运算并得出某种预测，在肝组织中测试一种新的候选药物，肝组织将显示一种基因表达的模式，这种模式可能与被已知引发致命副作用的药物作用过的肝组织样本的基因模式一样。如果是这样，科学家就得到了一个重要的警告，即这一新的候选药物可能是有毒的。默克公司目前正使用这些模式来择优选择用于人体测试的化合物，希望这批候选药物比过去要少一些“罪犯”。
测试功效
一旦研究人员得到了一个他们认为可能成功的化合物，他们仍然需要花费数百万美元，通过昂贵的人体测试来进行验证。而十分常见的情况是，在实验室中看起来十分有效的化合物在实际测试中却终告失败。为了避免这种失望，强生公司加州拉霍亚研究机构的药物开发高级主管迈克尔·杰克逊博士正在创造新的试验方法。 1990年，该公司正关注于一种治疗类风湿关节炎的新药，这种疾病能导致免疫系统紊乱，损伤病人的关节。强生公司没有等待用大规模的试验来揭示该药是否真正有效，而是决定仅在24名病人中进行小型研究。这不是简单的试用研究。杰克逊的小组给12名志愿者服用了一剂用于类风湿关节炎研究的试验性化合物，其余 12人则没有服用。24名病人都被注入了一种名为“脂多糖”的分子，这是一种在细菌的细胞壁上找到的化合物。脂多糖不是一种活的病菌，因此不会引起感染，但它仍会引发人体的免疫反应。如果一切顺利，这一测试性的化合物将抑制脂多糖引发的免疫反应，在这种情况下它同样可以用于治疗类风湿关节炎。
强生公司借助于最新的基因组技术来测试对脂多糖的反应。研究人员在为每一志愿者注入了脂多糖的几小时后，从他们身上提取了一系列的血样。从这些血样中，他们分离出将指令从基因运送到每一细胞的蛋白质工厂的信使分子核糖核酸。如果科学家能够辨别该核糖核酸，他们就能判断哪些基因在志愿者身上被激活。
核糖核酸被贴上荧光标签并被置于小玻璃片上，小玻璃片上还装有具有已知功能的基因样本。当核糖核酸与相对应的脱氧核糖核酸结合时，那些小点会发光，表明哪些基因是活跃的。杰克逊的小组研究了从各种血样中得到的那些模式，并发现了令人鼓舞的结果：在服用了试验性药物的病人身上，几乎没有发生免疫反应。强生公司目前遇到了一些药物副作用问题，正在重新配置化合物。但是对于杰克逊来说，这是一条重要的捷径：当大规模的试验不可避免的时候，像这样的小型试验将有助于在比过去更短的时间内找到成功药品。
要攻克医药界最为严峻的挑战，还需要强生公司那样的尖端技术。大多数药品生产商很快都把注意力集中于疾病的病根，而不是消除症状。这是现代医药的“珠穆朗玛峰”——而在明朗的前景下，这一目标似乎触手可及。“科学知识的发展以及科技的进步远不只是抵消了药物目标研究难度的增长，”默克公司的彼得·克姆声称。如果他的观点正确，不仅是药品生产商和投资者将会获得丰厚的利润，世界范围的公众健康也将大为改善。
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