自然界中微生物的多样性及其代谢产物的多样性，为人们提供了发现新药的不竭源泉。随着生命科学的发展，尤其是随着各种培养技术和分析、检测技术的发展，使得以微生物为基础的新药研发有了更多的技术支持，微生物药物研究越来越受到国内外的重视。
微生物——新药发现的重要来源
微生物是指一大类个体极其微小的生物体。人类认识微生物的历史源远流长，但人类认识到微生物是新药发现的重要“源泉”而有目的地从微生物次级代谢产物中发现新药的历史，至今不到70年。
所谓微生物次级代谢产物，是指在微生物生命活动过程中产生的极其微量的、对微生物本身的生命活动没有明显作用，而对其它生物体往往具有不同的生理活性作用的一类物质。人们主要通过不同的分离培养技术，让不同来源的细菌、放线菌和霉菌这些微生物产生多种多样的次级代谢产物，然后再通过各种筛选技术和分析、检测技术，寻找、发现其中新的具有各种生理活性的次级代谢产物。这些小分子次级代谢产物往往用化学方法难以合成，或即使能够在实验室得以合成也较难以实现产业化。将这些小分子物质作为先导化合物，再通过化学等修饰方法，即可得到具有应用价值的药物，即微生物药物。
微生物产生的次级代谢产物具有各种不同的生物活性，如人们熟悉的抗生素就是具有抗感染、抗肿瘤作用的微生物次级代谢产物。1929年，英国细菌学家Fleming发现了青霉素，并由Florey和Chain将其应用于临床治疗。随后人们又从微生物次级代谢产物中发现了一大批目前还被用于临床的抗生素，如庆大霉素、卡那霉素、红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素和林可霉素等。随着生命科学的发展，人们不仅阐明了某些疾病发生的分子基础以及药物的作用机制，而且能够将其作为分子作用靶，在体外建立各种药物筛选模型，从而大大地提高了从微生物中获得各种新药的可能性。陈教授说，从目前发表的文献资料来看，在从微生物代谢产物中筛选出的各种生理活性物质中，除在抗生素领域外，还在酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂、抗氧化剂、细胞因子诱导剂等多个领域存在很多具有药物开发价值的候选化合物。
在60多年的微生物药物开发过程中，科学家的研究涵盖了从栖身于土壤中的微生物到栖身于海洋、植物和动物中的微生物；从栖身于正常环境的微生物，到栖身于高压、高温、高盐、高渗、高寒和高pH等极端环境下的微生物。即便如此，人类对栖身于地球上的微生物的认识，还不到所有微生物的3％。可以毫不夸张地讲，在微生物的代谢产物中，存在着各种人们目前还无法想象的极好药物，有待于人们进一步开发、利用。
多种新技术为微生物药物开发注入活力
随着近20年来生命科学的发展以及相关新技术的应用，人们从微生物次级代谢产物中发现了很多具有重要应用价值的新抗生素，拓展了从微生物次级代谢产物中发现具有其它生理活性物质的范围。陈教授介绍了目前应用于微生物新药研发的几种新技术。
■以基因工程技术开发杂合微生物新药
目前，基因工程技术已经成熟，利用微生物药物生物合成的原理，在分子水平上改造已有的微生物药物产生菌，是获得微生物新药的一条重要途径。
利用基因工程技术，将某种特殊的酶基因整合到另外一种抗生素产生菌中，可以得到所谓的“杂合抗生素”。国外对杂合"糖苷类抗生素"的研究比较多，并取得了重要的成果。中国医学科学院药物生物技术研究所王以光教授研究开发的异戊酰螺旋霉素（将碳霉素产生菌中的酰化酶基因整合到螺旋霉素产生菌中），即将结束临床试验，很快便可进入市场。这是迄今为止国内外惟一一个实现产业化的、利用基因工程技术获得的“杂合抗生素”。
■以组合生物转化技术发现微生物新药
组合生物转化是指利用一种以上的具有特殊转化功能的微生物或酶，对同一个母体化合物进行组合转化，以得到化学结构的多样性——这是从已知化合物中寻找新型衍生物以及从简单化合物中制备复杂化合物的有效手段。例如，已有研究表明：用3种不同的酶对一个腺苷分子进行两轮催化，可以得到92种各种类型的衍生物；用7种不同的酶对岩白菜内酯分子进行两轮催化，可以得到600种各类型的衍生物；用3种不同的酶对BOD（一种重要的化合物）分子进行三轮催化，可以得到1222种不同类型的衍生物。通过组合生物转化技术，可以对在药物研究上具有潜在意义的分子构建化合物库，这是一种发现新药的有效方法和途径，其在微生物新药发现中的应用，值得引起人们的注意。
■以组合生物合成技术创造天然化合物
组合生物合成技术是近年来应用于微生物新药研究的新技术之一。与之有区别的组合化学合成技术是指在不同结构的构建之间，以共价键系统反复地进行连接，从而产生一批不同的分子实体。而组合生物合成技术是指对微生物次级代谢产物合成途径中涉及的一些酶的编码基因进行互换，由此产生一些非天然的基因组或杂合基因，从而产生许多新的“非天然的天然化合物”。人们一般将直接来源于自然界的生物产生物称为天然产物，而组合生物合成产物虽然是由微生物产生的，但这样的微生物是通过改造后的基因工程菌产生的，所以称其为“非天然的天然化合物”，它建立在生物体内的生物合成途径的基础之上。国外已有不少
学者从红霉素等抗生素的生物合成基因着手，进行组合生物合成的研究，并获得了一些令人兴奋的研究结果。近年来，国内学者也在这方面进行了相关研究。
在过去的30多年中，人们对微生物转化或酶转化技术在有机化学合成领域中（包括药物制备中）的应用所进行的理论研究和实际应用研究也值得肯定。人们应用该技术主要解决化学方法难以解决或无法实现工业化的复杂反应，如手性中间体的制备和对映体的拆分等。已经上市和正在开发的许多药物是结合采用微生物转化技术实现的，如甾体类药物；抗高血压药物（S）－托普利；解痉药物（R）－巴氯芬、降糖药物米格列醇和伏格列波糖；钙通道拮抗剂地尔硫卓；非甾体消炎药物萘普生、布洛芬和酮洛芬；β－内酰胺类抗生素氨苄西林和头孢氨苄；抗病毒药物利巴韦林和扎那米韦；抗帕金森氏症药物L－多巴和溴隐亭；抗哮喘药物L－麻碱和D－假麻黄碱。（续）
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