摘要：鼻腔给药是一种极具潜力的新型药物转运系统。本文对适用于鼻腔给药的药物进行了介绍，并对鼻腔药物转运系统中所使用的药物吸收促进剂、生物粘附材料、研究方法等进行了综述。

关键词：鼻腔给药；吸收促进剂；生物粘附材料

口服给药是大多数治疗药物的首选给药方式，但是，许多药物在进入体循环之前就被降解，包括胃肠道降解和代谢，肝脏首过效应等。这些因素导致药物的生物利用度降低、作用时间短。近年来，研究发现许多药物的鼻腔给药生物利用度高于口服给药。尤其是随着生物技术的进展，越来越多的生化药物（蛋白质和多肽类药物）被用于治疗各种疾病，而这些药物一般不能采取口服给药，甚至有部分不宜采用非肠道途径进行长期治疗。因此，越来越多的制剂专家把注意力转向鼻腔给药系统，鼻腔给药具有以下一些特点：1.无胃肠道降解作用；2.无肝脏首过效应；3.药物吸收迅速，给药后起效时间快；4.大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来提高；5.小分子药物尤其适用于鼻腔给药；6. 药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；7.胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；8.患者顺应性好，特别适用于需进行长期治疗的病人。

1. 用于全身治疗的鼻腔药物转运系统
通过鼻腔给药而发挥全身作用的药物主要有：舒马曲坦、胰岛素、肼酞嗪(hydralazine)、普奈洛尔[1]、布托啡诺(butophanol)、脑啡肽(enkephalins)、丁丙诺啡(buprenorphine)、多巴芬丁胺(dobutamine)、人生长因子、降钙素、LH-RH、雌二醇、黄体酮等。

布托啡诺是一种有效、安全的止痛剂，用于偏头痛的治疗。由于肝脏首过效应而被迅速的降解，因此其常用剂型为针剂。其鼻腔给药制剂可以用于无征兆局部刺激的止痛。[2]

舒马曲坦是治疗急性偏头痛的有效药物。其鼻腔喷雾剂可以避免病人感觉口味的不适，并且其效用与其它给药途径所能产生的结果相当。[3]

多巴芬丁胺是一种阳离子药物。由于其在血液中的半衰期仅为1-2分钟，现阶段临床使用的给药方法仅用静脉输注给药。然而，经大鼠和狗鼻腔给药实验证实其生物利用度接近静注给药。[4]

鲑降钙素是一种多肽类药物，用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗。不适用于常规口服途径给药，其常用剂型为针剂。临床研究证实降钙素的鼻腔转运是有效和适宜的方法。并且其鼻腔给药制剂早已在欧洲上市了。

许多研究已经证实胰岛素在进餐时间通过鼻腔给药将成为静注给药的替代途径。但是，在生物利用度和吸收促进剂安全性方面的不足成为了发展的瓶颈。

2. 影响药物透粘膜吸收的因素

影响药物鼻粘膜吸收的因素主要包括鼻粘膜机械屏障，如：鼻粘膜厚度、水溶性细胞间隙、粘膜的脂质双分子层结构等组织学特性，药物的理化性质，如：药物的脂溶性、分子量、电荷、溶液pH和渗透压，以及制剂类型等。

2.1. 鼻腔的生理结构对吸收的影响
鼻粘膜血管丰富，粘膜上皮毛细血管及腺体周围毛细血管的内膜，具有窗格样空隙。所有毛细血管的基底膜呈漏孔状。小静脉内膜虽完整，但其基底膜及平滑肌细胞呈高度多孔性。鼻内血管的上述特性，使血管与组织之间容易进行体液及物质交换。

鼻腔除鼻前庭、鼻腔嗅膜及鼻甲前一小区域外，均为具有纤毛上皮的粘膜。纤毛突出于上皮细胞的表面，每一细胞所具有纤毛的平均数为8.5，纤毛长约7微米，直径约为3/10微米。大大增加了药物吸收的有效表面积。

有许多酶存在于鼻腔分泌物中，并参与药物的代谢，鼻腔中的NAOPH-细胞色素P-450酶的含量较肝脏高出3-4倍，能产生一种“伪首过效应”。Kazuhiro Morimoto等在加压素（Vasopressin）鼻腔制剂中加入蛋白水解酶抑制剂后，其生物利用度得到明显提高[5]。

鼻腔粘膜表面覆有一层粘液，称为“粘液毡”，分为内外两层，外层含有粘蛋白，较稠厚。粘液毡由于纤毛运动、自身牵引力及吞咽动作，使其不断向下向后移动至鼻咽部，然后被咽下或咳出。粘液毡和纤毛颤动两者对清洁吸入空气排除鼻腔异物有及其重要的作用。因此，粘液毡的移动方向及速度与粘膜上皮纤毛活动有密切关系。一般，鼻腔前1/3部，粘液毡移动迟缓，约每1-2小时更新一次，而其后2/3部则甚活跃，粘液毡约每10分钟更新一次。正常成人鼻腔的pH范围在6.6～7.1之间[6]，是鼻腔给药药物选择的限制条件之一。

鼻粘膜是一种脂质双分子膜，可以用流动镶嵌模型解释。药物可以有两种方式穿过粘膜，一是通过水溶性细胞间隙；二是通过粘膜中的脂质载体通道。由于细胞间隙的直径一般为0.4～0.8nm，因此直径大于0.7nm的生物的分子不能自由通过细胞间隙。

2.2. 药物理化性质对吸收的影响

脂-水分配系数是药物的重要性质，脂溶性大的药物易于被鼻腔吸收，疏水性药物首先吸附于粘液层，渗透（可能会造成对粘液层的破坏）后再被粘液膜表面的亲脂性物质所吸收。亲水性的药物鼻腔给药后吸收比口服和舌下给药差，生物利用度低。蒋新国等[7]采用经典的大鼠鼻腔在体重循环法(in situ rat nasal recirculation method) ，研究了盐酸地尔硫卓和对乙酰氨基酚在一系列pH条件下的吸收，结果表明鼻粘膜与大多数生物膜一样，具有“脂质筛”特性，脂溶性大的药物容易通过，并且药物的油—水分配系数与其吸收速度常数之间存在良好的线性关系(γ=0.9761)。

药物的分子量大小与鼻粘膜吸收程度有着密切的关系，药物的分子量越大越不易吸收，Colin McMartin [8]等认为鼻腔药物转运途径可以有效、迅速的转运分子量小于1000的药物，在使用吸收促进剂等一些其它的辅助剂后，分子量为6000或更高一些的药物也可以被较好的吸收。试验中分子量为800的八肽和分子量为34000的辣根过氧化酶经大鼠鼻腔给药后，生物利用度分别为73%和0.6%。

药物的pKa值也是影响药物鼻粘膜吸收的重要因素。药物在鼻粘膜内的扩散很大程度上受到药物解离度的影响，非解离型药物极性小，脂溶性大容易跨膜扩散。非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数（Ka）和体液的pH。Hussain进行了鼻腔吸收中pH作用的研究，如苯甲酸，在pH2.5时，给药后1小时吸收约44%；而pH7.19时，吸收仅为13%，此时苯甲酸99.9%为电离状态。故电离和非电离两种状态均能吸收，但非电离状态吸收更为迅速[9]。

2.3. 剂型对吸收的影响

药物制剂的剂型对药物的鼻腔吸收有显著的影响。喷雾剂的生物利用度显著高于滴鼻剂[10]；粉雾剂与喷雾剂的生物利用度没有显著差异，双氢麦角胺的大鼠鼻腔吸收生物利用度粉雾剂为56%，液体喷雾剂为50%[10]，但是粉雾剂比液体喷雾剂具有较高的化学稳定性和微生物稳定性。粉末制剂、凝胶制剂一般比液体制剂有较高的生物利用度，原因是这些制剂在鼻腔内的滞留时间往往比液体制剂长，延长了药物与鼻腔粘膜的接触时间。

3. 鼻腔给药辅料的研究
鼻腔给药制剂研究的目的是通过选用不同的附加剂改善鼻粘膜对药物的通透性、减少鼻粘膜内的酶对药物的降解，提高药物的生物利用度；选择不同的药物载体，对其粒度、外形、粘度等进行控制，使制剂能到达鼻腔的有效吸收部位，延长药物与粘膜的接触时间，改善药物的吸收。

3.1. 吸收促进剂的研究

近年来，在对鼻腔药物转运系统的研究中，人们发现大分子、多肽和蛋白质的鼻腔吸收效果往往较差，这是由于药物的分子体积太大或药物的脂溶性亦或是由于鼻粘膜内的酶对药物的降解引起的。因此，人们投入了很多的精力用于对吸收促进剂的研究。

目前，研究较多地吸收促进剂有溶血卵磷脂(LPC)、环糊精及其衍生物(CD)、胆酸钠(SC)、脱氧胆酸钠(SDC)、甘胆酸钠(SGC)、牛磺胆酸钠(STC)及Sodium taurodihydrofusidat(STDHF)等，此外，还有一些酶抑制剂。通常上述这些吸收促进剂可以使胰岛素在鼻腔给药后其生物利用度可以达到30～50%[11]。N. G. M. Schipper等的研究表明二甲基-b-环糊精（DMbCD）在促进胰岛素的鼻腔吸收方面作用明显，给予小鼠2IU/kg的胰岛素的5%（W/V）DMbCD溶液后，胰岛素的生物利用度几乎可以达到100%，胰岛素血药浓度的达峰时间显著快于2%（W/V）的DMbCD溶液[11]。

吸收促进剂在使用上受到限制主要是因为它对鼻纤毛有毒性，而且由此造成的损伤往往是不可恢复的。因此，要求人们使用纤毛毒性小的吸收促进剂，并且在制剂研究时考察其对纤毛摆动频率及鼻粘膜上皮生理结构的影响。常用的药物鼻纤毛毒性的检查方法有：电镜观察鼻腔上皮的变化、离体青蛙上颚模型、大鼠鼻腔灌流法、同位素标记法、染料标记法、糖精转运时间法、标记溶液清除率法、使用人类腺体组织和光电技术测量鼻腔清除能力[12]、使用鸡胚胎气管和电子照相装置在体外测量纤毛摆动频率(CBF)[13]等。一般，亲脂性或含汞防腐剂、抗组胺剂、普萘洛尔和双羟基胆盐均为纤毛抑制剂，可在0-20min内迅速降低纤毛跳动频率[12]。

Hideshi Natsume 对一系列阳离子化合物进行了筛选，发现poly-L-Arg具有良好的吸收促进作用和安全性，是一种很有潜力的吸收促进剂[14]。N. G. M. Schipper等使用鸡胚胎气管进行体外试验，考察了不同浓度的DMbCD对粘膜纤毛跳动频率的影响，结果表明DMbCD的浓度越高对纤毛的损伤越大，具有浓度依赖性质[11]。Remigius Uchenna Agu 研究表明bCD 系列物在处方浓度（w/w%<10%）具有纤毛抑制作用，并且具有可逆性，但是，随着作用时间的延长，纤毛的损伤亦会加重[15]。Walter A.J.J. Hermens等的人体淋巴组织实验证明STDHF的浓度大于0.3%时纤毛抑制作用即时显现，在0.3%的STDHF中纤毛跳动可维持约1小时。Laureth-9在0.3%浓度时纤毛抑制作用明显，而同浓度的牛磺胆酸盐和甘氨胆酸盐1小时的纤毛跳动率分别为90±8%和85±11%[12]。Emmeline Marttin 等采用了灌流技术测量鼻粘膜上皮中蛋白质、胆固醇和酸性磷酸脂酶的渗出量来评价吸收促进剂对鼻粘膜的损伤作用。结果表明HPbCD （5%）、DMbCD（2%）和RAMEB（2%）（自由甲基化的bCD，取代度为1.8）灌流结果与生理盐水相似；STDHF（1%）、Laureth-9（1%）和LPC（1%）对鼻粘膜损伤最为严重[16]。Chandler的实验中吸收促进剂毒性强弱次序为LPC-stearoyl>laureth-9>STDHF> LPC-decanoyl> LPC-caproyl=DEAE-dextran=PBS（pH7.0）[17]。

3.2. 生物粘附材料的研究
药物在鼻腔内的分布情况和与鼻腔有效吸收部位的接触时间会对药物的生物利用度产生很大的影响。鼻腔粉雾剂的载体对于药物的吸收会有很大的影响，微球的物理性质如：微球的组成、粒径、制备工艺等都会影响到粉末在鼻腔内的分布与滞留时间。

为了提高药物在鼻粘膜表面的滞留时间，一些生物粘附性材料被广泛运用于药物载体的制备。常用的材料有：生物粘附性淀粉、甲壳素、葡聚糖、b-环糊精、聚左旋乳酸、卡泊普934P、黄原胶等。由于生物粘附材料的运用明显提高了微球在粘膜表面的滞留时间，甲壳素的粘附性明显高于生物粘附性淀粉[3]。为了调节微球系统在鼻粘膜表面的滞留时间，可以将数种聚合物混合运用，使之达到一合适的粘度，并具有一定的生理可接受性。

生物粘附淀粉微球作为鼻腔给药系统的载体用于加压素的鼻腔给药明显提高了药物的吸收，包括药物的血浆峰浓度和生物利用度两方面[18]。Farraj在以前的试验中发现胰岛素用生物粘附淀粉微球进行鼻腔给药比普通的胰岛素溶液其峰浓度提高了4.5倍[19]，hGH[20]和庆大霉素[21]也表现出类似的作用。Illum[22]等提出了微球转运系统有两种作用机制：①由于淀粉微球的生物粘附性，制剂的清除速率被降低了，因此延长了药物与鼻粘膜的接触时间；②在使用单层Caco-2细胞为模型，进行的甘露醇和胰岛素的转运试验[23]中显示，在微球被给到细胞表面后，短暂的促进了细胞间的间隙加宽，这种现象提示当干的微球接触到粘膜后，溶涨，引起细胞脱水收缩或增加了穿过间隙的水的流量。

颗粒的大小是影响鼻腔药物转运的主要参数，因为它直接影响到喷射剂量和产生的云雾的形状[24]，同时微球的大小也直接影响微球在鼻腔内的沉积位置。实验表明从50-150mm不同大小的颗粒的粉末转运行为有明显的差异。直径100mm左右的粉末颗粒在进行喷射时产生的粉雾云的形状较好。

4. 鼻腔给药新剂型的研究

鼻腔给药是一种古老的给药方式，其主要剂型有滴鼻剂、喷雾剂、粉末制剂、微球和凝胶制剂，随着科技的发展一些新的工艺和剂型被引入这个领域中，如：乳剂、脂质体前体、niosome（非离子表面活性剂微囊）等。

乳剂：Ko KT将睾丸素制成乳剂，改善了药物的水溶性及其在鼻粘膜表面的滞留时间，提高了药物的生物利用度[25]。并且研究显示不同电荷的乳剂药物的吸收性能不同，电中性的乳剂吸收效果差。原因是乳滴所载电荷与粘膜层的相互作用提高了接触时间，促进了药物的吸收。Aikawa K用甘油三酸脂制备扑尔敏乳剂用于鼻腔给药延长了药物的释放速率和其在鼻粘膜表面的滞留时间，且具有缓释的作用，改变了以往鼻腔给药吸收迅速起效快的单一观念[26]。

脂质体：通常使用脂质体作为基因药物和鼻腔免疫的载体。脂质体因为其表面的电荷，增加了与粘膜的接触时间，提高了药物的生物利用度。同时脂质体可以保护包封在其中的生物分子免受鼻粘膜中酶的降解。Muramatsu K的研究证实脂质体膜的材料及膜的性能对胰岛素的释放性能有很大的影响[27]。董泽民用冻融法制备的赖氨匹林脂质体经家兔鼻腔给药绝对生物利用度高达 93.80±0.87%，显著高于同剂量水溶液给药[28]。

5. 鼻腔给药的动物模型
几种体内动物模型被广泛的应用于研究药物的鼻腔吸收，其中应用最为普遍的是大鼠模型。通常将大鼠麻醉后切开颈部皮肤，做一食管插管直至鼻腔后部，封闭鼻腭通道，防止药液从口腔流失。将药液输入鼻腔并反复循环，计算试验池中药物浓度的下降，即为被吸收的药物量[7]。

家兔是另一种被广泛应用于药物鼻腔吸收试验的动物模型。另外几种应用较多的试验动物有绵羊、狗、猴等。对于药物动力学和处方筛选的研究来说，大鼠、绵羊和狗是较为适宜的模型动物。但是，不同种属间的动物往往存在着吸收差异。[18]

常用的动物试验方法有以下几种：①非手术给药法，通过装置直接将适量药物或药液给入实验动物的鼻腔内，然后将动物取仰卧位，从适宜部位取血，该法简便易操作，适用于鼻腔给药生物利用度的研究。②手术给药法，在动物颈部做一气管插管，另通过一聚乙烯管从食道插入鼻腔后部，封闭鼻腭，从适宜部位取血。③鼻腔循环灌流法，外科手术法同上，使用蠕动泵使药液循环，通过测定残余药物浓度，计算吸收量。④同位素标记法和染料标记法，用适宜方法给药，用γ-闪烁照相机或鼻腔镜观察药物分布[30]。此类方法是用于在体研究药物在鼻粘膜表面的滞留时间。

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作者简介：杨世霆（1974），男，研究实习员，主要从事制剂开发。

Tel: 021-65442731×64

E-mail: ysht@citiz.net

Evolvements of nasal drug delivery system

Yang Shiting* Li Hua2 Jin Fang1

(1. Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200437;

2. Lianbang Pharm. Ltd. Co., Guangdong 519000)