高血压患者生存试验Ｔｈｅ Ｌｏｓａｒｔａｎ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ Ｆｏｒ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ， ＬＩＦＥ的分课题研究，即对老年单纯收缩期高血压（ＩＳＨ）治疗ＬＩＦＥ－ＩＳＨ的亚组研究，其结果已发表于２００２年欧洲心脏病年会ＥＳＣ，柏林和医学杂志ＪＡＭＡ ２００２２８８１９４１－１４９８）。这是第一个老年单纯收缩期高血压ＩＳＨ患者，使用不同类型降压药物对心脑血管病终点事件比较的临床研究报告，结果显示，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ＡＲＢ氯沙坦ｌｏｓａｒｔａｎ为基础的降压治疗，对预防ＩＳＨ患者心脑血管病发生率与死亡率，优于以β１肾上腺素能受体阻滞剂阿替洛尔ａｔｅｎｏｌｏｌ为基础的降压治疗。该研究对高血压治疗观点与策略的更新以及对ＡＲＢ临床地位的认识具有重要意义。
背景
ＩＳＨ是指老年人收缩压≥１４０ｍｍＨｇ和舒张压＜９０ｍｍＨｇ，临床上以收缩压升高和脉压差增大为特征的一种特殊类型高血压。ＩＳＨ约占老年人高血压的１／２，尤其在高龄老年人中更为多见。我国１９９１年人群血压普查资料显示，６０岁以上老年人ＩＳＨ患病率是７．１３％男５．１０％、女８．９５％。在Ｓｙｓｔ－Ｃｈｉｎａ临床试验前进行ＩＳＨ筛选的患病率资料也表明，６０～６９岁者中ＩＳＨ为６％，７０岁以上为１２％。ＩＳＨ不是随年龄增长相伴随的无害现象，流行病学调查资料和临床随访研究结果已经充分表明，这类患者有较高的心、脑血管病发生率与死亡率。在ＳＨＥＰ、Ｓｙｓｔ－Ｅｕｒ与Ｓｙｓｔ－Ｃｈｉｎａ三项临床试验中，采用噻嗪类利尿剂或二氢吡啶类钙拮抗剂为主的降压治疗，结果证实，与安慰剂组比较，其减少患者心、脑血管病复合终点，尤其是显著减少脑卒中发生率分别为３６％、４２％与３８％，绝对益处甚至超过非ＩＳＨ患者，这提供了对ＩＳＨ患者实施降压治疗有效性和安全性的证据，显示了对这类患者进行降压治疗的临床意义。
１９９４年第一个ＡＲＢ氯沙坦问世后，短短几年内已有数个同类药物用于临床。由于此类药物能完全阻断血管紧张素Ⅱ对心血管的有害作用，可能具有降压以外的血管生物学有益效应，因而引起人们的关注和期望。ＬＩＦＥ研究的目的是解答“ＩＳＨ患者使用氯沙坦比使用其他降压药是否能获得更大的治疗益处？”这项研究不同于以往ＩＳＨ临床试验，不是简单重复是否需要降压治疗以及治疗是否有益，而是确立有无更好的治疗药物和治疗方案。
结果
ＬＩＦＥ－ＩＳＨ观察整个ＬＩＦＥ试验中的单纯收缩期高血压患者的治疗终点。分析对象除了符合ＬＩＦＥ的入选标准外，即年龄５５～８０岁，有心电图左心室肥厚的证据，还必须在服安慰剂的导入期末，符合收缩压（１６０～２００）ｍｍＨｇ和舒张压＜９０ｍｍＨｇ的标准。共有１３２６例ＩＳＨ患者，占所有９１９３例ＬＩＦＥ观察对象的１４．４％，其中氯沙坦组６６０例，阿替洛尔组６６６例，两组基线时年龄、性别、种族、血压、心率、体质指数、心血管危险积分和心、脑血管病史等临床特征相同，３４％患者合并冠心病和脑卒中， １７．６％患者合并糖尿病。两组治疗方案与总的ＬＩＦＥ试验相同，收缩压控制目标值＜１４０ｍｍＨｇ。观察的主要复合终点是心脑血管病死亡、脑卒中和心肌梗死事件的总数。
经过平均４．７年降压治疗，仅２例０．２％患者失访；氯沙坦组与阿替洛尔组按设计方案治疗者分别占８３．７％与７４．９％；两组血压下降相同，分别降低２８／９与２８／９ｍｍＨｇ，两组最终血压是１４６／７５与１４６／７４ｍｍＨｇ，４４．４％与４２．９％患者达到血压控制目标值；氯沙坦与阿替洛尔的平均剂量分别为７９ｍｇ与７６ｍｇ；加用噻嗪类利尿剂的人数两组相同。
分析结果显示，氯沙坦组的主要复合终点事件数低于阿替洛尔组１１．４％ 比 １５．６％，相对危险ＲＲ为 ０．７１ ０．５３～０．９５，Ｐ＝０．０２；经校正的ＲＲ为 ０．７５ ０．５６Ｎ～１．０１，Ｐ＝０．０６。次要终点事件：氯沙坦组脑卒中发生率、心脑血管病死亡率、总死亡率和糖尿病新发生率均显著低于阿替洛尔组；脑卒中发生率和心脑血管病死亡率出现差异较早，随时间的终点事件数累积曲线在早期１年就已经分离。两组心肌梗死发生率和非心脑血管病死亡率无显著差异。氯沙坦组比阿替洛尔组心室肥厚消退更明显。因不良反应或与药物相关不良反应所致的治疗中止率，氯沙坦组均显著低于阿替洛尔组。
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意义
ＬＩＦＥ－ＩＳＨ研究首次揭示：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦对ＩＳＨ患者的疗效明显优于阿替洛尔，使心、脑血管病终点事件减少２５％，尤其大幅度减少心脑血管病死亡率４６％和脑卒中发生率４０％。该研究结果有以下重要的理论和实践意义：
一、研究证实，氯沙坦可有效用于对ＩＳＨ患者的降压治疗，其减少心、脑血管病发生的效果大于对非ＩＳＨ患者的治疗；对非ＩＳＨ患者，主要是减少脑卒中与糖尿病新发生率（ＲＲ分别为０．７９与０．７７，Ｐ＝０．０１与０．００５）；对ＩＳＨ患者，减少脑卒中与糖尿病新发生率 ＲＲ分别为０．６０与０．６２，Ｐ＝０．０２与０．０４和降低心、脑血管病死亡率和总死亡率（ＲＲ分别为０．５４与０．７２，Ｐ＝０．０１与０．０４６）。此类药物降压作用较为缓慢、平稳，长期降压有效率较高，不良反应发生率极少，有利于提高老年患者对治疗的依从性，防止降压风险和改善生活质量。
二、研究显示，氯沙坦有较好的预防脑卒中的效果，对进一步提高降压治疗益处具有现实意义。对于高血压患者，尤其是老年患者，脑卒中比心肌梗死更为多见。１９９０年以后发表的国际１１个大规模老年高血压临床治疗试验终点事件汇总分析显示，脑卒中发生率是心肌梗死发生率的１．３７倍（分别为２２３３和１６２７例），中国ＳＴＯＮＥ和Ｓｙｓｔ－Ｃｈｉｎａ试验中该数据高达７．８倍。ＬＩＦＥ－ＩＳＨ研究表明，与传统降压治疗相比，氯沙坦治疗能进一步降低（４０％）脑卒中发生率，从而大幅度减轻脑卒中对社会和医疗卫生资源的沉重负担。
三、提供了深入研究氯沙坦降压以外的心血管保护作用的线索和思路，有助于调整降压治疗策略。ＬＩＦＥ－ＩＳＨ研究本身不可能解释氯沙坦与阿替洛尔之间治疗结果发生差异的机制，但是激发了探讨的兴趣和动力。目前，正在从多个侧面揭示ＡＲＢ氯沙坦为什么有较好的预防脑卒中的效果，包括逆转左心室肥厚与心肌纤维化，改善动脉内皮功能与动脉弹性，降低交感神经系统活性，减轻氧化应激反应，增强纤维蛋白溶解活性，抑制脑组织肾素－血管紧张素系统与刺激ＡＴ２受体，以及氯沙坦另一种代谢产物ＥＸＰ３１７９的非ＡＴ１阻滞作用，即抑制血小板聚集与抗血管炎症作用。
四、研究启示：不同的降压治疗方案对高血压患者的心、脑血管病发生率可能有较大影响，ＡＲＢ与噻嗪类利尿剂联合应用，明显优于受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂合用。在ＬＩＦＥ－ＩＳＨ研究的整个随访过程中，未中止治疗患者中的８７％使用两种或两种以上药物，仅１３％使用氯沙坦或阿替洛尔单种药物，结果的差异应该被认为更大程度上反映了治疗方案的差异。因此，ＬＩＦＥ－ＩＳＨ研究实际上为临床治疗中联合采用氯沙坦与氢氯噻嗪（无论处方联合或固定剂量联合）提供了循征医学证据。从更长远的角度看，高血压治疗研究的重点正在或将从不同药物之间的比较转移到不同治疗方案的比较，ＬＩＦＥ－ＩＳＨ研究无疑是一个有价值的范例。
由于ＬＩＦＥ－ＩＳＨ研究是一个分课题的资料分析，因此应该注意到它的某些局限性。虽然在研究前已经做出ＩＳＨ亚组的分析计划，但是随机分组时并未特地进行ＩＳＨ分层，有可能影响两组病例的随机性。最主要的悬点是ＩＳＨ亚组研究中始终缺乏受体阻滞剂与安慰剂比较的临床试验，无法证实阿替洛尔在ＩＳＨ患者的实际效果究竟如何。今后，更重要的是与噻嗪类利尿剂或长效钙拮抗剂作比较，以及观察其他ＡＲＢ是否也有同样的效果。
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