由美国、加拿大和欧洲等１６个研究所和协作组制定并于１９９３年发表于《新英格兰医学杂志》的侵袭性恶性淋巴瘤影响预后的因素（ＩＰＩ）１一文，为对该类患者进行预后分析及制定治疗方案提供了方便。但是，由于恶性淋巴瘤的生物学行为差异较大，因此，ＩＰＩ并非对所有类型的恶性淋巴瘤都合适２，３，４。
与滤泡型淋巴瘤患者总生存率相关的临床参数
１９９９年，欧美国际协作组（含２７个医学中心）对４１６７例滤泡型淋巴瘤ＦＬ患者进行了预后因素分析５结果发现下列临床参数与ＦＬ的总生存率有关：男性、年龄≥６０岁、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ分期为Ⅲ、Ⅳ期、骨髓受侵、脾大、受累淋巴结≥５个部位、ＥＣＯＧ评分＞１、淋巴结外受累＞１处、有Ｂ症状、Ｈｂ≤１２ｇ／ｄｌ、ＰＬＴ≤１５０×１０９／Ｌ、外周血淋巴细胞绝对值≤１．０×１０９／Ｌ、血清ＬＤＨ和β２－ＭＧ高于正常、血清白蛋白低于正常。进一步的ＣＯＸ多参数分析确定下列５个参数与总的生存率关系最为密切，并建议作为ＦＬ的ＩＰＩＦＬＩＰＩ：即年龄≥６０岁、Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ分期Ⅲ、Ⅳ期、淋巴结受累≥５个部位、血清ＬＤＨ高于正常上限、Ｈｂ≤１２ｇ／ｄｌ。ＦＬＩＰＩ在另外１０００例患者的研究中得到重复性结果，说明其具有一定的临床实用性和可操作性。
ｂｃ１－２融合基因表达与疗效和生存率的关系
遗传学和分子生物学研究的进展，为认识疾病本质提供了强有力的证据。７０％的ＦＬ患者有ｔ１４１８染色体异位，其异位融合基因ｂｃｌ－２表达ｂｃｌ－２融合蛋白。该蛋白具有抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞多药耐药的作用。运用ＦＩＳＨ和ＰＣＲ技术可检测外周血和骨髓中ｂｃｌ－２融合基因，ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲ方法使检出率提高到８５％～１００％，６７故临床上可用于评估疗效和检测微小残留病灶。
Ｇｒｉｂｂｅｎ８首先报道了ＦＬ患者外周血和骨髓中ｂｃｌ－２消失（即转阴）与生存率之间的关系（图１）。大剂量化疗及自体造血干细胞移植（包括体内或体外净化清除Ｂ淋巴细胞）后，ｂｃｌ－２由阳性转为阴性者，移植后复发率明显下降。
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采用利妥昔单抗（美罗华）治疗后患者的无瘤生存率与ｂｃ１－２表达
利妥昔单抗（美罗华）单药治疗初治的低肿瘤负荷的ＦＬ，临床有效率ＲＲ为７３％，ＣＲ／Ｃｒｕ为２８％。分子生物学缓解率ＭＲＲ（即ｂｃｌ－２转阴率）分别为５７％（外周血）和３１％（骨髓）。ＭＲＲ患者较治疗后ｂｃｌ－２阳性患者有较长的总生存期和无瘤生存期９。
Ｒｏｍｂａｌｄｉ１０用标准 ＣＨＯＰ方案治疗初治ＦＬ（图２），治疗后ｂｃｌ－２仍是阳性的７７例患者再接受利妥昔单抗治疗（３７５ｍｇ／ｍ２ １／周×４次）。经过半年治疗，７４％患者外周血和骨髓ｂｃｌ－２转阴。这部分患者３年无瘤生存率为５７％，显著高于ｂｃｌ－２（＋）患者２０％的无瘤生存率（Ｐ＜０．００１）。
恶性淋巴瘤治疗失败也与肿瘤细胞多药耐药的产生有关，ＩＰＩ尚不能预测多药耐药的发生。体外实验证明，ｂｃｌ－２过度表达，抑制肿瘤细胞凋亡，使肿瘤细胞逃逸细胞毒药物的杀伤，是显著而独立的与化疗耐药相关的因素。利妥昔单抗独特的作用机制是，下调或清除ｂｃｌ－２表达，减少耐药发生，增加肿瘤细胞对化疗的敏感性。
Ｍｏｕｎｉｅｒ Ｎ１１等观察了３９９例侵袭性ＮＨＬ患者９，１９３／２９２例（６６％）用免疫组化方法检测ｂｃｌ－２（＋）。前瞻性随机分为ＣＨＯＰ（Ａ组）和利妥昔单抗联合ＣＨＯＰ（Ｂ组）治疗两组。Ａ组ｂｃｌ－２（＋）患者２年总生存率低于ｂｃｌ－２（－）患者（４８％ 比 ６７％Ｐ＝０．０５），但Ｂ组患者中ｂｃ１－２＋和ｂｃ１－２（－）患者之间无明显差异（６７％ 比 ７２％Ｐ＝０．７）。Ｂ组ｂｃｌ－２（＋）患者无瘤生存率和总生存率明显优于Ａ组ｂｃｌ－２（＋）患者。而在ｂｃｌ－２（－）患者中ＡＢ两组差异不明显，也许与这部分患者样本数太少（Ａ组４５例，Ｂ组５４例）有关（图３、图４）。这也从另一方面反映出目前ｂｃｌ－２临床检测所存在的问题，即何为ｂｃｌ－２临床检测的标准方法？Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ＰＣＲ虽然提高了ｂｃｌ－２的检测敏感度，但如何设定ｂｃｌ－２过度表达的“门槛”？如何获得更高的ＭＲＲ？对分子生物学复发（即仅为ｂｃｌ－２由阴转阳）患者如何治疗？这些均有待进一步研究，并希望研发更新的方法，如基因芯片技术ＤＮＡ ｃｈｉｐ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ或蛋白芯片技术。
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基因芯片技术与淋巴瘤分类及其预后判断标准
部分恶性淋巴瘤发病及类型与染色体易位有关，染色体易位所形成的新的融合基因及表达的融合蛋白，常成为诊断分型的关键。通过基因芯片技术确定淋巴瘤的基因类型，为探寻淋巴瘤分子水平新分类及预后判断标准提供了可能。
美国Ｓｔａｎｆｏｒｄ大学的Ａｓｈ Ａｌｉｚａｃｌｅｈ与美国癌症研究所（ＮＣＩ）的Ｌｏｕｉｓ Ｓｔｕｃｌｅ１２合作，通过基因芯片技术发现了弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤ＤＬＢＣＬ的两个类型，即生发中心Ｂ细胞样ＤＬＢＣＬＧＣＢ和活化Ｂ细胞样ＤＬＢＣＬＡＢＣ。ＧＣＢ表达所有生发中心Ｂ细胞的基因。ＡＢＣ不表达和低表达生发中心Ｂ细胞的基因，并部分表达外周血Ｂ细胞被不明因素刺激后激活诱导的基因。两种亚型之间的多种不同基因的差异，反映异常增殖的Ｂ细胞不同的分化和活化阶段，表现为肿瘤细胞增殖率，分化状态和对治疗反应的差异。ＡＢＣ对化疗反应差，３／４的患者不能长期缓解，而ＧＣＢ的预后较好，７５％的患者可治愈。
德国的Ａｎｄｒｅａｓ Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ１３报告了２７４例ＤＬＢＣＬ患者中的２４０例基因芯片分析结果，证实了ＧＣＢ和ＡＢＣ两个亚型的存在，并提出，仅在ＧＣＢ中存在ｔ１４１８易位和染色体２ｐ的ｃ－ｒｅｌ基因扩增。而ＡＢＣ表达的肿瘤基因有可能通过ＮＦ－κＢ家族因子起作用。选择性抑制ＮＦ－κＢ家族因子的作用通路可能有助于ＡＢＣ的治疗。
ＧＣＢ中还存在相当多的分子异质性，用多变量分析模型发现，ＧＣＢ中各有１／４患者５年生存率分别为７３％、７１％、３４％和１５％，提示仍有某些影响预后的变异基因尚未发现。可能存在一些“隐蔽分子结构”。这些基因可能由于目前基因芯片技术的定性方法，而非定量方法而被遗漏。通过改变基因芯片技术和大样本的检测，有助于解决这些问题，更好地发挥预后判断和指导治疗的作用。
研究恶性淋巴瘤预后因素，研发并应用方便实用的新的分子标志检测方法，指导临床诊断和治疗，将是我们的重大任务。
参考文献：
１．Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｆａｃｔｏｒｙｓ Ｐｒｏｊｅｃｔ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９３３２９９８７－９４
２．Ｄｅｃａｕｄｉｎ Ｄｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １９９９１７２４９９－５０５
３．Ｆｅｄｅｒｉｃｏ ｍｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０００９５７８３－９
４．Ｍａａｒｔｅｎｓｅ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２００２１３１２７５－８４
５．Ｓｏａｌａｉ－Ｃｅｌｉｇｎｙ Ｐ．Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ ２００２１３Ｓｕｐｐｌ．２１８
６．Ｌｏｐｅｚ－Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ Ａｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １９９９９３３０８１－７
７．Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｖｅｇａ Ｂｅｔ ａｌ．Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ ２００２１５４４８－５３
８．Ｇｒｉｂｂｅｎ ＪＧｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １９９３８１３４４９－５７
９．Ｍａｈｅ Ｂｅｔ ａｌ．Ｂｏｎｅ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２００３３１４６７－７３
１０．Ｒａｍｂａｌｄｉ Ａｅｔ ａｌ． Ｂｌｏｏｄ ２００２９９８５６－６２
１１．Ｍｏｕｎｉｅｒ Ｎｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００３１０１４２７９－８４
１２．Ａｌｉｚａｄｅｈ ＡＡｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０００４０３５０３－１１
１３．Ｒｏｓｅｎｗａｌｄ Ａｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００２３４６１９３７－４７
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