引言
目前已经有几种具有口服活性的非肽类血管紧张素ＩＩ受体１亚型（ＡＴ１）受体拮抗剂用于治疗高血压。这些药物的作用机制相同，即特异性阻断ＡＴ１受体。血管紧张素ＩＩ正是通过这种受体发挥其加压素作用（即，引起血管收缩、肾脏钠重吸收增加、肾小球滤过率增加、刺激醛固酮分泌）。这些拮抗剂之间的结构差异使它们表现出不同的药代动力学和药效学特点，这些特点可能影响它们的抗高血压疗效。血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂和血管紧张素转换酶（ＡＣＥ）抑制剂一样，作用靶位是肾素－血管紧张素－醛固酮系统，但其作用方式的特异性比ＡＣＥ抑制剂更好。
血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂的结构差别
有些国家临床用于治疗高血压的血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂多达６种：氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦和替米沙坦。氯沙坦是第一个进入临床使用的选择性ＡＴ１受体拮抗剂。氯沙坦口服后通过肝脏将Ｃ５－甲基基团氧化使其转化成为亲水的活性代谢产物ＥＸＰ－３１７４。坎地沙坦口服制剂是前体药物坎地沙坦酯，这种无活性的酯类化合物在胃肠道吸收过程中被转化为有药理活性的坎地沙坦。替米沙坦是活性药物，与ＥＸＰ－３１７４的咪唑基不同，它拥有亲脂性更强的苯并咪唑基。替米沙坦的亲脂性比氯沙坦的亲脂性强５个数量级，即至少强１０万倍。所以替米沙坦的组织穿透性非常好，不需要通过转化使其成为活性成分。
作用机制
血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂通过特异性阻断血管紧张素ＩＩ与ＡＴ１受体的结合而发挥作用。ＡＴ１受体位于许多组织细胞的表面，特别是心脏、肾脏和血管。血管紧张素ＩＩ与ＡＴ１受体结合引起血管收缩，导致肾脏血流量增加和钠潴留，刺激醛固酮释放，醛固酮释放增加可进一步促进肾脏对钠重吸收的增多，使血压升高。血管紧张素ＩＩ受体的２亚型（ＡＴ２受体）也已被发现。这种受体在胚胎中有丰富表达，但成年人的表达量很少。ＡＴ２受体对生长和发育可能有一定作用。
血管紧张素ＩＩ的１亚型受体拮抗剂对ＡＴ１受体具有非常强的选择性，显著高于对ＡＴ２的结合作用。例如，替米沙坦对血管紧张素ＩＩ与ＡＴ１受体结合的抑制常数（Ｋｉ）为３．７ｎＭ，而它对ＡＴ２亚型结合的抑制常数超过１万 ｎＭ。血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂通过阻止血管紧张素ＩＩ与ＡＴ１受体结合，以阻断几种与心血管疾病病理生理有关的作用。ＡＣＥ抑制剂仅仅阻止ＡＣＥ介导的血管紧张素Ｉ向血管紧张素ＩＩ的转换，而血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂与ＡＣＥ抑制剂不同，此类药物可阻止血管紧张素ＩＩ发挥作用，无论这种血管紧张素ＩＩ是全身产生的还是通过非ＡＣＥ依赖的途径局部产生的。这些非肽类的ＡＴ１受体拮抗剂对ＡＴ１受体及其他受体亚型（例如乙酰胆碱、儿茶酚胺、组织胺或５′－羟色胺等）没有激动剂活性。
体外研究表明，现有的所有血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂均能阻断血管紧张素ＩＩ的作用，其中氯沙坦和依普沙坦对ＡＴ１受体的阻断作用是不牢固的，而包括替米沙坦和ＥＸＰ－３１７４在内的其他拮抗剂的阻断作用非常牢固。例如，在离体的兔主动脉环中，（１０～１０００）ｎＭ的替米沙坦可使血管紧张素ＩＩ引起的最大收缩效应降低４０％～５０％，这种降低作用的幅度依赖于替米沙坦的浓度，即使高浓度的血管紧张素ＩＩ也不能克服受体的阻断作用（图１）。这一结果的临床意义是：血压降低时引起血管紧张素ＩＩ的浓度升高，这种情况下，血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂保持对受体的阻断作用，避免停用拮抗剂出现血管紧张素ＩＩ的反跳作用。
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图１． 替米沙坦对血管紧张素Ⅱ诱导的离体兔主动脉环收缩反应的影响。
（得到Ｗｉｅｎｅｎ等的许可复制） |
牢固拮抗作用的机制还不清楚，但拮抗剂从ＡＴ１受体解离速度缓慢可能是一个重要因素。坎地沙坦从ＡＴ１受体解离的速度比血管紧张素ＩＩ从该受体解离的速度慢５倍（分别为６６分钟和１２分钟）。我们在体外研究中发现替米沙坦的缔合速度非常快，但解离速度比坎地沙坦还要慢（８７分钟）。从ＡＴ１受体解离速度缓慢可能是造成拮抗作用牢固的原因，也可能是由于替米沙坦比其他临床使用的血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂作用时间长。
药代动力学比较
表１中总结了血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂的主要药代动力学参数。替米沙坦、伊贝沙坦、依普沙坦和缬沙坦均为活性药物形式，而氯沙坦本身是无活性的，口服以后经过转换为活性形式ＥＸＰ－３１７４而发挥作用。坎地沙坦口服剂是无活性的坎地沙坦酯。不同的血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂，其生物利用度也不相同，范围从依普沙坦的１３％到伊贝沙坦和替米沙坦的６０％左右。药代动力学研究提示，食物对可以获得的最大血药浓度（Ｃｍａｘ）有一定影响，对总的药物吸收量（药时曲线下面积，ＡＵＣ）也有影响。影响最大的是缬沙坦，食物可使其Ｃｍａｘ降低４０％。但是没有食物影响任何血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂临床疗效的报道。所有的拮抗剂，一旦吸收之后，均与蛋白高度结合。６种临床使用的血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂按每日１次口服的方案给药，均可实现有效的抗高血压治疗。但是，依普沙坦每日２次用药的疗效比每日１次用药方案疗效有所改善。区分这些药物的重要药代动力学特性之一是它们的终末半衰期。如表１所示，氯沙坦、坎地沙坦、依普沙坦和缬沙坦的半衰期相对较短（＜１０小时），而伊贝沙坦的半衰期相对较长（１１～１５小时）。替米沙坦的终末半衰期为２４小时左右，是现有血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂中半衰期最长者。终末半衰期长有助于在给药间期末保证持续的抗高血压活性。作用时间长，与受体的结合力强这两个特点使得拮抗剂从ＡＴ１受体解离的过程缓慢。临床对照研究提示，这类药物中最早的氯沙坦，如果按推荐剂量使用，其抗高血压疗效比新一代药物（如替米沙坦）的疗效差。血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂之间的这种差别可能与受体阻断的程度和阻断的持续时间有关，因此这种差别可能在此类抗高血压药物的心脏保护和肾脏保护作用方面有临床意义。
| 表１． 血管紧张素ＩＩ １型受体阻滞剂的药代动力学特点 |
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| 特点 |
替米沙坦 |
氯沙坦 |
伊贝沙坦 |
坎地沙坦酯 |
依普沙坦 |
缬沙坦 |
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| 转化为活性代谢产物 |
否 |
是 |
否 |
是 |
否 |
否 |
| 生物利用度（％） |
40-60 |
～30 |
60-80 |
15 |
13 |
25 |
| 终末半衰期（h） |
～24 |
6-9 |
11-15 |
5-9 |
5-9 |
6-9 |
| 食物影响 |
Cmax↓ |
Cmax↓，AUC↓ |
无 |
无 |
Cmax↓，AUC↓ |
Cmax↓，AUC↓ |
| 蛋白结合率（％） |
>99.5 |
99.8 |
90-92 |
>99 |
98 |
94-97 |
| 消除途径 |
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| 胆汁（％） |
98 |
65 |
80 |
40 |
90 |
79 |
| 肾脏（％） |
2 |
35 |
20 |
60 |
10 |
30* |
| 用药方案 |
OD |
OD |
OD |
OD |
OD |
OD |
| 常用剂量（mg） |
40/80 |
50/100 |
150/300 |
4/16 |
600/1200 |
80/120 |
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OD:每日一次；Cmax：血浆峰浓度；AUG：药时曲线下面积。
*：此值为原文数字，较多文献指出该值为20％左右。 |
安全性和耐受性
各种血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂与其他种类的抗高血压药物相比，一大优点是安全性非常好。所有血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂的耐受性都很好，所有的不良事件均轻微，呈一过性。例如，替米沙坦单用的不良事件与安慰剂相似，最常见的不良事件为头痛，但替米沙坦组的发生率（９．７％，ｎ＝１０４１）比安慰剂组（１７．４％，ｎ＝３８０）低（勃林格殷格翰存档资料）。值得注意的是，ＡＣＥ抑制剂治疗常引起咳嗽等不良反应，但血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂治疗没有这种不良反应，这有助于提高病人对治疗的依从性。
图２、３、４所示，现有的６种血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂通过阻断血管紧张素ＩＩ与ＡＴ１受体的结合，可以有效治疗高血压。但是，按推荐的剂量使用，它们的受体拮抗能力有一定差异，所以临床研究中得到的临床疗效也有差别。所有抗高血压药物必须能够达到全程的２４小时血压控制效果。用药间隔末６小时的血压控制最为重要，临床试验中用动态血压监测发现，不同种类的血管紧张素ＩＩ受体拮抗剂的效果有明显不同，这种差别表现在心脏保护和肾脏保护方面可能有更大的意义。
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| 图２． 在一项为期６周的双盲、随机、安慰剂对照试验中，通过对２０７例中重度高血压病人的动态血压监测，评价替米沙坦４０ ｍｇ和８０ ｍｇ与氯沙坦５０ ｍｇ的抗高血压效果。 |
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| 图３． 安慰剂、氯沙坦、缬沙坦和伊贝沙坦在大鼠平滑肌膜中置换放射标记的血管紧张素Ⅱ的能力。 |
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| 图４． 大鼠静脉用替米沙坦、坎地沙坦和伊贝沙坦诱导的血管紧张素Ⅱ受体阻滞作用的比较，通过外源性血管紧张素Ⅱ刺激血压升高，根据用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂后血压的变化幅度评价其受体阻滞作用。 | | 
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