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药物动力学
第一节 概述
一、药物动力学的概念
药物动力学（ Pharmcokinetics）是研究药物体内药量随时间变化规律的科学。
药物动力学对指导新药设计，优化给药方案，改进剂型，提供高效、速效（或缓释）、低毒（或低副作用）的药物制剂，已经发挥了重大作用。
二、血药浓度与药理作用的关系
因为大多数药物的血药浓度与药理效应间呈平行关系，所以研究血药浓度的变化规律对了解药理作用强度的变化极为重要，这是药物动力学研究的中心问题。
三、几个重要的基本概念
（一）隔室模型
药物的体内过程一般包括吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄过程。为了定量地研究药物在上述过程中的变化情况，用数学方法模拟药物体内过程而建立起来的数学模型，称为药物动力学模型。
药物在体内的转运可看成是药物在隔室间的转运，这种理论称为隔室模型理论。
隔室的概念比较抽象，无生理学和解剖学的意义。但隔室的划分也不是随意的，而是根据组织、器官、血液供应多数和药物分布转运速度的快慢而确定的。
1.单隔室模型
即药物进入体循环后，迅速地分布于各个组织、器官和体液中，并立即达到分布上的动态平衡，成为动力学上的所谓“均一”状态，因而称为单隔室模型或单室模型。
2.二隔室模型
二隔室模型是把机体看成药物分布速度不同的两个单元组成的体系，一个单元称为中央室，另一个单元称为周边室。中央室是由血液和血流非常丰富的组织、器官等所组成，药物在血液与这些组织间的分布声速达到分布上的平衡；周边室（外室）是由血液供应不丰富的组织、器官等组成，体内药物向这些组织的分布较慢，需要较长时间才能达到分布上的平衡。
3. 多隔室模型 二隔室以上的模型叫多隔室模型，它把机体看成药物分布速度不同的多个单元组成的体系。
（二）消除速度常数
消除是指体内药物不可逆失去的过程，它主要包括代谢和排泄。其速度与药量之间的比便常数K称为表观一级消除速度常数，简称消除速度常数，其单位为时间的倒数，K值大小可衡量药物从体内消除的快与慢。
药物从体内消除途径有：肝脏代谢、肾脏排泄、胆汁排泄及肺部呼吸排泄等，所以药物消除速度常数K等于各代谢和排泄过程的速度常数之和，即：
K=Kb+Ke+Kbi+Klu+……
消除速度常数具有加和性，所以可根据各个途径的速度常数与K的比值，求得各个途径消除药物的分数。
（三）生物半衰期
生物半衰期（Half-life time)简称半衰期，即体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间，以t1/2表示，单位为时间。药物的生物半衰期与消除速度常数之间的关系为：
因此，t1/2也是衡量药物消除速度快慢的重要参数之一。药物的生物半衰期长，表示它在体内消除慢、滞留时间长。
一般地说，正常人的药物半衰期基本上相似，如果药物的生物半衰期有改变，表明该个体的消除器官功能有变化。例如肾功能、肝功能低下的患者，其药物的生物半衰期会明显延长。测定药物的生物半衰期，特别是确定多剂量给药间隔以及肝肾器官病变时给药方案调整都有较高的应用价值。
根据半衰期的长短，一般可将药物分为：t1/2<1小时，称为极短半衰期药物；t1/2在1~4小时，称为短半衰期药物；t1/2在4~8小时，称为中等半衰期药物；t1/2在8~24小时，称为长半衰期药物；t1/2>24小时，称为极长半衰期药物。
（四）清除率
整个机体（或机体内某些消除器官、组织）的药物消除率，是指机体（或机体内某些消除器官、组织）在单位时间内消除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。
Cl=(-dX-dt)/C
=KV
从这个公式可知，机体（或消除器官）药物的清除率是消除速度常数与分布容积的乘积，所以清除率 Cl 这个参数综合包括了速度与容积两种要素。同时它又具有明确的生理学意义。
- 单室模型静脉注射给药
一、血药浓度法进行药物动力学分析
（一）药物动力学议程的建立
静脉注射给药后，由于药物的体内过程只有消除，而消除过程是按一级速度过程进行的，所以药物消除速度与体内药量的一次方成正比。
dX/dt=-KX
将式 16-4积分
X=X0e-Kt
logX=(-K/2.303)t +logX0
单室单剂量静脉注射给药后体内药量随时间变化的关系式，
logC=(-K/2.303)t+logC0
由此可求得 K值，再由式（16-2）求得生物半衰期（亦称为消除半衰期）t1/2=0.693/K；
二、尿药数据法进行药物动力学分析
用尿药数据法求算动力学参数，条件是大部分药物以原形药物从肾排出，而且药物的肾排汇过程符合一级速度过程。
1.尿药排泄速度法
log(dXu/dt)=(-K/2.303)t+logKeX0
K值即可从血药浓度也可以从尿药排泄数据求得。从直线的截距可求得肾排泄速度常数K。
2.总量减量法 总量减量法又称亏量法，
Xu=KeX0(1-e-Kt)/K
log(X∞u-Xu)=(-K/2.303)t+logX∞u
总量减量法与尿药速度法均可用来求算动力学参数 K和Ke。速度法的优点是集尿时间不必像总量减量法那样长，并且丢失一二份尿样也无影响，缺点是对误差因素比较敏感，实验数据波动大，有时难以估算参数。总量减量法正好相反，要求得到总尿药量，因此实验时间长，最好七个生物半衰期，至少为五个生物半衰期，总量减量法比尿药速度法估算的动力学参数准确。
- 单室模型静脉滴注给药
一、以血药浓度法建立的药物动力学方程
药物恒速静脉滴注时体内药量的变化速度为：
dX/dt=K0-KX
X=K0(1-e-Kt)/K
单室模型恒速静脉滴注体内药量与时间的关系式，用血药浓度表示则为：
C=K0（1-e-Kt）/VK
二、稳态血药浓度
即滴注速度等于消除速度，这时的血药浓度称稳态血药浓度或坪浓度
Css=K0/VK
随着滴注速度的增大，稳态血药浓度也增大，因而在临床上要获得理想的稳态血药浓度，就必须控制滴注速度，即控制给药剂量和滴注时间。
从静滴开始至达稳态血药浓度所需的时间长短决定于药物消除速度 K值的大小（或生物半衰期的长短）。
Xss=K0/K
稳态时的血药浓度和体内药量皆保持恒定不变。
三、达稳态血药浓度的分数
t时间体内血药浓度与稳态血药浓度之比值称为达稳态血药浓度的分数fss,即：
fss=C/Css
n=-3.323log(1-fss)
血药浓度相当于稳态的分数，或欲达稳态血药浓度某一分数所需滴注的时间。但不论何种药物，达稳态相同分数所需的半衰期个数 n相同。
四、静滴停止后计算动力学参数
（一）稳态后停滴
此时的血药浓度变化就相当于快速静注后的变化，血药浓度的经时过程方程式为：
logC'=(-K/2.303)t'+log(K0/VK)
(二）稳态前停滴
在静脉滴注达稳态前，停止滴注，体内血药浓度的变化与稳态后停药的变化类似，
五、静脉滴注和静脉注射联合用药
许多药物有效血药浓度为稳态水平，故一般半衰期期大于1小时的药物单独静滴给药时起效可能过慢、意义不大。为了克服这一缺点，通常是先静脉注射一个较大的剂量，使血药浓度C立即达到稳态血药浓度Css，然后再恒速静脉滴注，维持稳态浓度。这个较大的剂量一般称为首剂量或者负荷剂量。
X=K0/K
静脉滴注前静脉注射负荷剂量使达稳态，则体内药量在整个过程中是恒定的。
- 单室模型血管外给药
一、以血药浓度法建立的药物动力学方法
单室模型血管外给药的微分方法是：
dX/dt=KaXa-KX
C=KaFX0 (e-Kt-e-Kat)/ V(Ka-K)
（一）消除速度常数 K的求算
（二）残数法求算吸收速度常数
（三）达峰时间和最大血药浓度的求算
血管外给药后，血药浓度时间曲线为一单峰曲线，在峰的左侧为吸收相（即以吸收为主），其吸收速度大于消除速度；在峰的右侧为吸收后相（亦称为消除相，即以消除为主），其消除速度大于吸收速度。在峰顶的一瞬间，其吸收速度恰好等于消除速度。
（四）曲线下面积的求算
血药浓度 -时间曲线下的面积AUC，是药物动力学的重要参数。
AUC=FX0/KV
- 多剂量给药
- 单室模型静脉注射
二、达稳态后血药浓度-时间关系式
三、稳态平均血药浓度
稳态平均血药浓度是多剂量给药情况下的一个非常有用的参数，所谓平均并不是稳态最高血药浓度（C∞）max与稳态最小血药浓度（C∞）max的算术平均值，它是稳态时的一个剂量间隔内（即从0→τ）的血药浓度曲线下面积与剂量间隔时间τ的比值。
（一）单室模型静脉注射
单室模型药物静脉注射达稳态时，稳态平均血药浓度为
从式中还可以看出，由于 V及K都是所用药物的特定常数，故只能通过调整给药剂量X0和给药时间τ来获得理想的稳态平均血药浓度。
（二）单室模型血管外给药
根据稳态平均血药浓度的定义，单室模型血管外给药的稳态平均血药浓度为：
五、首剂量与维持剂量
在多剂量给药时，达稳态需要一段较长的时间，因此希望第一次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度而后用维持剂量来维持共有效治疗浓度。
- 非线性药物动力学和统计矩法
一、非线性药物动力学
线性微分方程组来描述这些体内过程的规律性，无论是具备单室或双室模型特征的药物，当剂量改变时，其相应的血药浓度随剂量的改变而成比例的改变，药物的生物半衰期与剂量无关，血药浓度 -时间曲线下总面积与剂量成正比等。
非线性动力学是在药物浓度超过某一界限时，参与药物代谢的酶发生了饱和现象所引起的。可以用描述酶的动力学方程式即著名的米氏方程（ Michaelis-Menten）来进行研究。
该方程式基于物质在酶或载体参与下形成另一化学物质。由于该过程需在某一特定酶或载体参与下进行，所以这些过程具有专属性强的特点。药物的生物转化、肾小管的分泌以及某些药物的胆汁分泌过程都有酶的参与，所以具有非线性动力学特征。
- 生物利用度和药物动力学模型判别方法
一、生物利用度
生物利用度（ bioavailability）是指制剂中的药物进入体循环的相对数量和相对速度，即生物利用度包含药物的吸收速度与吸收程度两个方面的问题。
药物制剂的生物利用度是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是新药研究的一项重要内容。通常以下药物应进行生物利用度研究：用于预防、治疗严重疾病的药物，特别是治疗剂量与中毒剂量很接近的药物；剂量 -反应曲线陡峭或具不良反应的药物；溶解速度缓慢的药物；某些药物相对为不溶解，或在胃肠道中成为不溶性的药物；溶解速度受粒子大小、多晶型等影响的药物制剂；制剂中的辅料能改变主药特性的药物制剂。
（一）吸收速度
①可用血药浓度 -时间曲线上到达峰浓度的时间达峰时（tmax）来表示吸收速度的快慢。
②可用残数法求得 Ka。
③ Wagner-Nelson法（待吸收的百分数对时间作图法），本法适用与单室模型，其公式为：
④ Loo-Reigeiman法（待吸收的百分数对数-时间作图法），本法适用于双室模型。
（二）吸收程度
吸收程度的测定可用试验制剂和参比制剂的血药浓度 -时间曲线下总面积（AUC），
1．绝对生物利用度（absolute bioavailability）
AUCiv为静脉注射给药血药浓度-时间曲线下面积。
2．相对生物利用度（relative bioavailability）
AUC试验为试验样品血药浓度-时间曲线下面积，AUC参比为标准制剂血药浓度-时间曲线下面积。
AUC的求法：
（三）生物利用度和生物等效性试验设计与原则
1．物生样品分析方法的基本要求
①特异性强；②灵敏度高；③精密度好；④准确度高；⑤标准曲线应覆盖整个待测的浓度范围，不得外推。
2．普通制剂
1）研究对象 生物利用度和生物等效性一般在人体内进行，应选择正常、健康的自愿受试者，其选择条件为：年龄一般为16~40周岁，男性，体重为标准体重±10%。受试者应经肝、肾功能及心电图检查，试验前两周至试验期间停用一切药物，试验期间禁烟、酒及含咖啡因的饮料。受试者必须有足够的例数，要求至少18~24例。
2）参比制剂 研究必须有参比制剂作对照。其安全性和有效性应合格。研究时道德应考虑选择国内外已上市相同剂型的市场主导制剂作为标准参比制剂。只在国内外没有相应的制剂时，才考虑选用其他类型相似的制剂为参比制剂。
3）试验制剂 试验制剂的安全性应符合要求，应提供溶出度、稳定性、含量或效价等数据。测试的样品应为中试放大样品。
4）试验设计 对于一个受试制剂，一个标准参比制剂的两制剂试验，通常采用双周期交叉随机试验设计，两个试验周期至少要间隔活性物的7~10个半衰期，通常为1周。
一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括吸收相、平衡相和消除相。每个时相内应有足够的取样点，总采样点不少于11个点，一般吸收相及平衡相应各有2~3个点，消除相内应取6~8个点，如缓、控释制剂，取样点应相应增加。整个采样期时间至少应为3~5个半衰期或采样持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20。
5）服药剂量的确定 在进行生物利用度研究时，药物剂量一般应与临床用药一致。若因血药浓度测定方法灵敏度有限，可适当增加剂量，但应以安全为前提，所用剂量不得超过临床最大用药剂量。受试制剂的标准参与制剂最好为等剂量。
6）研究过程 受试者禁食过夜受试制剂或标准参比制剂，用200~250ml温开水送服，2~4小时后进统一饮食。
7）药物动力学分析 主要的药物动力学参数为生物半衰期（t1/2）、峰浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）和血药浓度-时间曲线下面积AUC。Cmax 、tmax应采用实测值，不得内推。
8）生物利用度的计算 生物利用度F应用个受试者的AUC0~∞分别计算，并求出其均值±SD。
9）生物利用度与生物等效性评价 受试制剂的参数AUC的95%可信限落于标准参比制剂的80%~125%范围内，对Cmax可接受范围在70%~145%，而且受试制剂相对生物利用度应在80%~120%范围，则可认为受试制剂与参比制剂生物等效。
3．缓释、控释制剂
1）单剂量、双周期交叉试验
2）多剂量、双周期稳态研究
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