基因组学研究前景展望--基因组新纪元的宏伟蓝图

生物谷

量子飞跃（Quantum leaps）
　　技术革新可以增强研究和临床应用，直至改写全部生物医学方法，推测潜在的技术革新是一件非常有趣的事。聚合酶链式反应（PCR）、大片段插入克隆系统、低成本、高通量DNA测序等方法的出现就是这种跃进的例子。

　　在NHGRI计划讨论过程中，出现了其他类似?quot;技术飞跃"的想法，虽然听起来不切实际，但是如果一旦实现，将为生物医学研究和临床实践带来革命性的变化。

　　下列例子虽不详尽，但是可以激发创造性的梦想：
　　o 能够以极低成本检测基因型，用约400，000个遗传标记物筛选2，000个人，只需10，000美元或更低；
　　o 能够降低DNA测序成本四到五个数量级，只用1，000美元或更少的费用完成一个人的基因组测序；
　　o 能够以每个碱基0.01美元成本精确合成长DNA分子，使合成任意顺序基因大小的DNA只需10到10,000美元；
　　o 能够测定单细胞中的所有DNA的甲基化状况；
　　o 能够通过一次试验监视一个单细胞中的所有蛋白质的状态。

3．总结
　　对基因组学研究的未来作一个预期总是几乎令人叹而观止的，但同时也是令人兴奋的。成百的专家们自愿提供最大胆的、最好的主意，走出他们自身利益的领域，投入关于机会和优先顺序的激烈的讨论，使成果更加丰富和大胆，这是在计划刚一开始时并没有估计到的。这篇文章能够抓住基因组学新学科令人兴奋的感觉应该归功于他们。这一计划参与者的完整名单可见www.genome. gov/About/Vision/Acknowledgements.

　　最后值得我们提一下本展望的广泛程度。我们必需选择是描述一个基因组学研究的广阔未来，还是更加关注于NHGRI的特殊角色。鉴于研究人员和公众对一个领域的希望比对资金的来源更感兴趣，我们在这里集中讲述了科学机遇的广泛前景。但是在这篇文章里，我们也发现了特别适合NHGRI领导的领域。这些领域是普通研究领域，并非专门针对某一个疾病或者器官，但是具有更广泛的生物医学和/或社会应用价值。但是即使在那种情况下，"合作"这个词还是有意地多次出现了。我们期待不仅与其他公共资金机构成为合作伙伴，如26个NIH研究所和中心，而且与其他政府机构、私人基金会以及私营企业合作。事实上，公共-私营合作伙伴关系，如SNP协会（the SNP Consortium），小鼠测序协会（the Mouse Sequencing Consortium）和国际HapMap计划，提供了有力的新模式来产生迅速的、具有广泛应用价值的公共数据体系。所以，许多基因组学研究的最令人兴奋的机会跨越了特定疾病定义的传统界限、传统定义的科学学科、资金来源和公共与私营的企业。当这种传统的界限变少的时候，一个繁荣的新纪元将出现。

　　虽然这里提到的机会都是高度可实现的，一个特定计划的正式开始还需要许多更详细的分析。在有限的资源里，相对优先的部分要先考虑到。NHGRI计划在今年下半年发布一个修正的项目公告和其他核准的基金，用以对此计划外的研究人员为实现这一宏伟展望提供更详细的指导。另外，在基因组学研究中，我们学会了期望那些未预期的结果。在以前的经验中，如果生物学、医学和社会环境不发生意想不到的变化可能会十分令人惊讶（可能更加失望）。这一事实要求我们定期回顾这个前景。

　　总的来说，HGP所有最初目标在这个月的成功完成使我们可以大胆地开始基因组学研究的新阶段，去探测现在展示在我们面前的巨大机会。像莎士比亚一样，我们可以说："过去的都是序言"（The Tempest, Act II, Scene 1）。如果我们象大胆的建筑师一样，在HGP(图2)坚实的基础上可以设计和建造这个空前的、高贵的结构，那么进行基因组学研究、造福全人类的口号就可以实现了。

　　"不做小计划；小计划不会激起人们的热血，而且很可能无法实现。制定大计划；瞄准高高的希望并为之工作，牢记一个珍贵的、合理的图画一旦记录下来就不会灭亡，而在我们死后很久依旧存在，用不断加强的坚持来显示自我的存在"（摘自Daniel Burnham,architect）。

附：与基因组研究三大主题相关的六个方面（见图2）
BOX1 资源
　　人类基因组计划（HGP）的关键和独特的目标之一就是产生大量可共享的、全套试剂和数据（科学资源或"基础设施"），和其他新的、强有力的技术一起，共同组成基于基因组的研究的工具包。基因组图谱和序列就是最明显的例子。其他则包括序列差异数据库、克隆文库和匿名细胞家族的收集。这种资源的不断产生非常重要，具体来说：
　　o 代表性的哺乳动物、脊椎动物、脊索和无脊椎动物的全基因组序列
　　o 代表性物种的不同形式的全套编码序列，如全长cDNA序列和相应的克隆，单核苷酸引物，及基因芯片
　　o 某几种入选动物的所有基因的基因敲除（knockout）和基因沉默（knock-downs）的收集，以加速疾病模型的发展
　　o 代表性物种的不同形式的全套蛋白质，如在表达载体中、带有亲和标签和点阵在蛋白芯片上
　　o 全套蛋白亲合试剂
　　o 把序列与附加信息及其他大型数据整合了的数据库，以及能够有效发掘数据的工具
　　o 用来发现对健康影响的遗传因子以及检测个体基因差异对患病风险影响的研究所需要的一批人群，包括"健康"群体
　　o 大型的小分子文库，以及自动化的筛选方式和随后的药物化学手段，可为研究者提供容易和可负担的工具

BOX2 技术发展
　　人类基因组计划得益于几个"突破性"技术的发展，包括Sanger DNA测序技术及其自动化、基于DNA的遗传标记物、大片段插入克隆系统和聚合酶链式反应（PCR）。在人类基因组计划中，这些技术被大规模使用并且通过"革命化"的技术革新（如自动化和小型化）而更为有效。新的技术，包括毛细管测序和最近引入的测定单核苷酸多态性的方法，导致基因组分析能力的进一步提高。甚至更新的方法，如纳米技术和微射流技术，正在被开发并且大有希望，但是还需要进一步的技术进步。如：
　　o 测序和基因型分型技术，以进一步降低成本，并可以被范围更广的研究者使用
　　o 鉴定和确认不编码蛋白的功能成分
　　o 活体内实时监控基因表达和在所有相关的细胞类型中基因产物的定位、特征、修饰和活性/动力学
　　o 调节所有基因产物的表达，使用大规模突变，小分子抑制剂，基因沉默(如RNA介导的抑制)等手段
　　o 在任何细胞内监控所有蛋白的绝对量（包括膜蛋白、低丰度蛋白和所有的修饰形式）
　　o 提高成像技术，可以非介入性地观察分子基因型
　　o 利用单体型信息或全面变异信息建立遗传变异与人类健康和疾病的联系
　　o 以实验室为基础的基因型分型，包括应用蛋白亲和试剂、蛋白质组手段和基因表达分析
　　o 建立分子构象和生物学的联系，特别是疾病的路径生物学

BOX3 计算生物学
　　计算方法已成为现代生物学研究的本质，它们的重要性只能在大规模数据产生更为显著，数据量和复杂性不断增长，要回答的问题更为复杂时才能获得进一步提高。所有未来的生物医学研究都将融合计算和试验。新的计算能力将促进假设的产生，并激励实验方法的发展来验证这些假设。试验产生的数据回过头来又将用来产生新的精致的模式来提高我们的全面理解并增强它在疾病中的应用的机会。对基因组学研究的未来极为重要的计算生物学领域包括：
　　o 新的解决问题的方法，如DNA序列中不同特性的鉴定，分析基因表达和调节，阐明蛋白结构和蛋白间相互影响，决定基因型和表型间的关系，鉴定人口的遗传变异模式和产生这些模式的过程
　　o 可重复使用的软件模块以推动协同性
　　o 阐明环境（非遗传）因素和基因-环境相互作用在健康和疾病方面的影响的方法
　　o 新的论述来描述不同的数据类型
　　o 强化的数据库技术以促进不同数据类型的整合和描述，如有关路径、蛋白结构、基因变异、化学抑制和临床信息/表型的信息
　　o 强化的知识管理系统和数据系统标准化，便于知识在学科间的联合

BOX4 培训
　　应对基因组学面临的科学、医学和社会/伦理的挑战需要科学家、临床医生和学者具备了解生物学系统和有效地应用这些信息造福于人类的技能。需要适当的培训满足如下的需求：
　　o 计算技能由于生物医学研究正涉及到越来越多的数据，计算能力正在迅速成为一门必须的技能。
　　o 跨学科的技能虽然有了一个良好的开端，还需在以下各学科间拓展联系：科学之间（生物学、计算科学、物理学、数学、统计学、化学和工程学），基础和临床科学之间，生命科学之间，社会科学和人文学科之间。这些联系需要在个体水平（科学家、临床医生和学者需要能将各学科相关问题、顾虑和能力从不同的学科带到各自的研究领域中），合作水平（研究人员需要能够有效地参与将生物学和其他学科联系在一起的各学科间的协作研究），和学科水平（新的学科需要在各传统学科的界面之间出现）上进行。
　　o 不同的看法作为研究人员和参与者，少数民族和弱势人群在基因组学研究中都没有得到充分代表。这个可叹的状况使这个领域缺乏来自各个背景的最好最聪明的人，使问题的视角变得狭小，减弱了执行研究草案的文化敏感性，损害了研究的整体有效性。基因组学可以向科学和健康的其他领域学习，在那些领域成功地培训了来自未被充分代表的群体的个人（例见www.genome.gov/Pages/Grants/Policies/ActionPlanGuide）。

BOX5 伦理、法律和社会应用（ELSI）
现在的基因组学的研究和应用建立在十年以上的对其伦理、法律和社会应用的有价值的调查上。由于基因组学在健康方面的应用随着它的社会冲击力而提高，拓展这方面的研究变得更为重要。直接引导政策和实践的集中的ELSI研究的需求日益增强。人们可以正视 "转化了的ELSI研究"的成熟，这一研究建立在以前和未来的"基础ELSI研究"之上，可以让研究人员、临床医生、政策制定者和公众直接使用。范例如下：
　　o 基因组学研究模式的发展，关注这些ELSI问题以加强研究工作，不要视其为障碍
　　o 持续发展适当的、有效的基因组学研究方法和政策，使科学和保护人类的主题提高至最高水平
　　o 建立交叉使用的工具，类似于公开发表的已经加速了其他基因组研究的基因组图谱和序列数据库（这种工具范例如：可搜索的基因组数据库，可搜索的在世界各地有关基因组的法律和政策，引导临床遗传试验的ELSI研究）
　　o 评价新的遗传学和基因组学实验及技术，有效展望它们的实施，确保只有那些被证明具有临床效果的成果才能应用于病人的治疗

BOX6 教育
　　把基因组学融合到个人和公众保健中而带来显著的健康改善依赖于对健康专家和公众进行有效的教育，这种教育包括关于遗传和环境因素在健康和疾病中的相互影响方面的知识。健康专家必须对基因组学知之甚详，才能有效地使用基因组学研究的成果；公众必须了解基因组学知识来作出参与基因组学研究的决定，并将这些研究的发现与自己的保健预防结合起来。这两个团体均需掌握知识以便有益地参与基因组学社会意义的讨论和决定。

　　现在存在一些有希望的基因组学和遗传学教育模式（例见www.nchpeg.org），但是它们还需进一步扩展，还需要发展新的模式。我们已经进入了一个独特的基因组学"教育时代"；健康专家和公众对了解基因组学的兴趣日增，但是基因组学在健康方面应用的普及还需要几年才能实现。一旦基于基因组学的保健成为可能，要使其最大程度地发挥效益，并使社会成员做出对基因组学使用的最佳决定，我们必须现在就抓住这个独特的机会，提高对它的了解。举例如下：
　　o 健康专家对基因组学教育的数量和方式的需求因个人和学科而不同。所以需要多种模式的有效的与基因组学相关的教育。
　　o 应该提供公众可以消费的印刷、网络和视听教育产品，使公众在积极寻找基因组学信息时能够很容易得到
　　o 媒体是传播基因组学和它的社会应用的信息的主要源泉。要主动提供媒体对基因组学的更好理解。
　　o 中学生将是基因组学信息的使用者和未来的研究者。尤其因为中学教育工作者教育社会的各个阶层，他们需要基因组学以及它的社会应用的信息和材料，以便在课堂上使用。

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