基因组学研究前景展望--基因组新纪元的宏伟蓝图
重大挑战II-4 应用新的基因和代谢通路的知识开发有效的、新的疾病治疗方法
市场上现有的药物只针对少于500种人类基因产物 [34]。即使现发现的约30，000个人类编码蛋白基因的产物不能全部作为药物的靶体[7]，以人的基因为基础的靶体来进行治疗仍然是一个巨大的、未被开发的潜在市场。此外，由基因组学研究带来的对生物途径的新理解（见重大挑战I-2）将对治疗方案带来更深刻的贡献。
检测一个基因的治疗潜能所需的信息与揭示它的功能所需的信息是高度重合的。在治疗慢性骨髓白血病中成功地使用甲磺酸（Gleevec），一种BCR-ABL酪氨酸抑制剂，就是基于对引起该疾病的详尽分子遗传学的理解[35]。这一例子说明了在基因组学信息基础上的治疗非常有效。重大挑战I-1描述了基因组的"功能性"，这将是发展新的疗法的关键的第一步。但是仅仅鼓励基础科学家们从基因组学角度解决生物医学问题是不够的。在许多生物医学学术研究和训练中现在所缺乏的从治疗角度思考问题的态度是我们必须明确鼓励的，同时开发并提供方法使之付诸现实。
一个非常有希望的基于基因的治疗研究方法的例子就是"化学基因组"[25]。这一战略是使用小分子库（天然成分、低聚核苷酸或者组合化学产品）、高通量的筛选，来更好地理解生物的代谢通路，并发现在个体基因产物、路径或细胞基因型中起正向或负向调节的化合物。虽然制药行业将之作为药物开发的第一步而广泛应用，却很少有研究所的研究人员介入这种方法或熟悉它的使用。
用一个或多个集中的设施将这一方法更广泛地推广，能够发现许多研究生物途径的有效探针，这些探针将成为基础研究的新试剂和/或发展新治疗药物的新起点（这种化合物库筛选得出的"目的物"一般需要经过药物化学修饰才能产生出能用于临床治疗的化合物）。
另外需要的是能够产生深层次分子库的新的、更有力的技术，尤其是那些经过标记的、可用于精确分子靶体的检测的工具。一个集中的筛选结果数据库可以带来更进一步的、对生物学的重要的深刻理解。在研究所的实验室里产生研究健康和疾病的基础生物学的分子探针并不会取代生物制药公司在药物研发中的重要地位，但是可以为药物研发过程的启动作贡献。毫无疑问私营公司会发现，通过药物化学优化过程、靶体确定、主要化合物的鉴定、毒物学研究以及最终的临床试验，很多这种分子探针值得进一步探索。
研究所介入这个药物开发的初级时期尤其会对很多少见的孟德尔氏病有很大价值，这种病的基因缺陷已经很清楚了，但是市场需求很小，这就限制了私营企业承担费用将之发展为有效药物的动力。这种在研究所实验室里的转化研究，加上如美国孤儿药物法令（US Orphan Drug Act）的动力，将使少见遗传病的有效治疗方法在下一个十年里大大增强。另外，对单基因疾病治疗的发展可能为应用基因组学方法揭示更多常见疾病的生物学并开发更有效的治疗方法提供有价值的观念（例如，寻找针对早老因子的靶体的化合物就产生了针对晚期痴呆症的治疗战略[36]）。
重大挑战II-5 研究遗传风险信息怎样应用在临床实践，这些信息如何影响健康战略和行为，以及这些信息如何影响健康结果及成本。
了解遗传风险信息怎样影响健康一直被引为是基因组学的一个重要目标，其前提假设是在医疗机构提供这些信息会有利于健康。但是这些假设事实上并没有建立在实验和数据的基础上，我们需要更多的研究来指导怎样最优化地使用基因组学信息来改善个体和公众的健康。
从理论上讲，遗传风险信息可以通过以下几个步骤改善健康：
1． 个体获取基于基因组的有关其个人健康风险状况的信息；
2． 此人根据遗传风险信息制定个体化的预防或治疗方案；
3． 此人实施上述方案
4． 这些将改善此人的健康状况；
5． 同时保健成本得以降低。
这些假设需要再详细评估，包括进行试验，以及决定每一步在不同的医疗环境中怎样能最好地实现。
还需要以收益、接受程度、成本等为参数对遗传试验和治疗进行严格的评估研究。这一研究应该是跨学科的，并采用各个领域的工具和专门技术，包括基因组学、健康教育、健康行为研究、健康产出研究、保健供给分析和保健经济学。长期以来，以上某些领域很少关注基因组学，但是基因组学范畴的高质量研究将对医疗决策起重要的指导作用-因为几个学科的研究已对治疗因FAP或HNPCC的突变而有高结肠癌风险的人有所帮助[37]。
重大挑战II-6 发展基于基因组的工具来改善大众的健康状况
健康状况的差别是重大的全球问题之一，这一问题可以用从基因组学出发的健康和疾病的研究成果来改变吗？社会和其他的环境因素是产生这些健康状况差别的主要原因；事实上，一些人会对遗传因子是否扮演重要角色提出疑问。但是有些与疾病关联的变异在不同人种间出现的频率不同应该是导致健康状况的某些不一致的原因，所以综合考虑这些信息来预防和/或建立公共卫生战略将是有益的。我们必须研究基因组学和健康状况差异的关系，严格评价社会经济学状态、文化、辨别力、卫生行为、饮食、环境状况和遗传对其的不同影响。
探索基因组学的应用对改善发展中国家人民健康状况也十分重要（www3.who.int/shosis/ genomics/ geno -mics_report.cfm），其中研究人以及其他生物的基因组学都非常重要。以疟疾为例，更好地了解人的遗传因素对疾病易感性和疾病反应的影响，以及对治疗药物的影响，都会在全球产生重要影响。同样，更好地了解疟疾寄生虫及其宿主蚊子（它们的基因组序列[38，39]已于最近公布）也会产生重要的全球性效果。在这个过程中，恰当地定位政府机构和非政府机构、研究机构、工厂和个人的角色十分重要，可以确保基因组学造福于资源贫乏国家并且产生大量地方研究人才。
要确保基因组学造福于大众，就一定要明了基于基因组学的保健是如何获取和进行的。是什么阻碍了它的公平使用？怎样去除这些障碍？这不仅适用于资源贫乏国家，对于富有的国家同样适用，因为那里存在着不同的社会阶层，如本土居民、没有保险的居民、农民、城市贫困居民，他们一直以来并未得到足够的健康保健。
1．3 主题III. 基因组学与社会：促进基因组学的应用，最大程度地发挥效益，将危害降到最低
基因组学通过学术研究和政策讨论一直处于对科学技术对社会的冲击进行严密关注的最前沿。如上文所述，基因组学主要能够造福于健康方面，但是除此之外，基因组学还能在社会其他领域有贡献。就像HGP和相关研究在基础生物学和健康方面开拓的新领域，同时为研究社会问题创造了机会，甚至可以使我们更全面地了解如何定义自己和他人。
在未来的几年内，社会不仅会为基因组学引起的无数的问题而探讨，而且还必须制定和贯彻相应的政策来解决它们。除非研究能够给出可信的数据和严格的方法作为决断的依据，否则这些政策就将是错误的，还可能会给我们大家带来潜在的危害。要想获得成功，这个研究就必须包含发展概念上的工具和共享语言的"基础"调查，和更多使用这些工具来探索制定适当的综合不同的观点的公共政策的 "应用的"、"实用的"计划。
跟过去一样，这些研究将继续对这篇展望所列出的三个主要主题产生影响。我们现在仅讨论在社会学方面进行的研究，而不是在生物学和卫生健康方面的研究。研究者通过这些工作将可以：
l 分析基因组学对种族、种族划分、血缘关系、个人和群体鉴定、健康、疾病、特征和行为"常态"等等概念上影响。
l 为基因组信息的使用和基因组学研究的伦理界限制定政策，并明确政策的潜在后果。
重大挑战III-1为基因组学在医疗和非医疗机构的使用制定政策
调查不断显示，公众对个人的遗传信息有利于自身健康这一概念十分感兴趣，但是也十分担忧这些遗传信息可能会被滥用（见www.publicagenda.org/issues/pcc_detail.cfm?issue_type=medical_research&list=7）。最首要的担忧是健康保险和工作中可能会遇到的歧视。研究人员对这个问题展开了大量的调查40，相关政策已经出台[41-43]，美国的很多州都通过了反对歧视法（见www.genome.gov/Pages/PolicyEthics/Leg/StateIns and www.genome.gov/Pages/PolicyEthics/Leg/StateEmploy）。美国平等雇用委员会（US Equal Employment Opportunity Commission）规定美国残疾人法同样适用于基于预测性遗传信息的歧视[44]，但是这一规定的法律地位仍还有些问题。虽然有一个总统行政命令可以保护美国政府雇员免遭遗传歧视，但其他工人就没有这种保护了。于是，许多研究者总结出，必须制定有效的联邦法律，而美国国会也正在考虑制定这样一个法律。
确保面向公众的遗传试验是那些已建立临床有效性和有用性的遗传试验必须是未来的研究和政策的制定中优先考虑的。在美国，关于遗传试验的部长顾问委员会（the Secretary's Advisory Committee on Genetic Testing）充分回顾了这一领域的发展，认为进一步的监控是必需的，要求食品和药物管理局（FDA，Food and Drug Administration)对新的预测遗传试验在未上市前进行评审（www4.od.nih.gov/oba/sacgt/reports/oversight_report.pdf）。美国部长顾问委员会的这一建议目前还未付诸实践；期间，倒是有无数的网站将未经过验证的遗传试验直接提供给公众，通常还夹杂有"营养品"的销售，而其他一些价值很值得怀疑的产品也随之扩散开来。
现在围绕着如何正确进行人类遗传课题研究出现了许多问题，如何在避免使研究的被试者受到危害与进行临床研究造福社会间保持一个满意的平衡，我们还有许多工作要做。现在人们做了很多努力以发展适当的指导原则来规范库存组织标本的使用（www.georgetown.edu/research/nrcbl/nbac/hbm. pdf）、对可确认人群进行遗传研究时进行社区咨询（www.nigms.nih.gov/news/reports/ community_consultation. html#exec）、进行血缘研究时得到未受检测的家庭成员的同意（www.nih.gov/sigs/bioethics/nih_third_party_rec.html），但是许多调查人员和评审部门还是感到十分混乱。
遗传信息的应用不局限于生物学和卫生健康范围，它们的许多其他应用还需要进一步的政策研究和发展。其他应用范围可能包括：人寿、残疾和长期健康保险行业、法律系统、军队、教育体系和收养机构。虽然一些关于基因组学在医学上有用的研究具有广泛意义，我们仍需要一些保健领域以外的专职研究人员来探究基因组学在健康保健范围以外的公共价值，以及它们与在一定环境下的特殊应用的关系。例如，在未来，有关易患多动症的遗传信息是否应提交给校方？或者，在犯罪或民事审判中，有关行为特性的遗传信息能否被认可？遗传学也为理解人类和个人的祖先起源提供了更多的机会，这又引起了另一个问题，遗传信息能否用于确认少数民族的成员。
由于在保健机构外使用基因组学将涉及到广泛的利益相关人员，这一领域的研究和政策的发展必须包含除了那些参与基因组学的医学应用的研究人员以外的个人和组织。但是许多在基因组学医学应用的研究和政策制定中所持的基本观点在其他领域也是基本的。许多想将基因组学应用于非医学方面的潜在用户和公众都需要接受教育，以便对基因组学信息的本质和局限性有更好的了解（Box6），并且领会在卫生保健以外应用时的伦理、法律和社会内涵（Box5）。
重大挑战III-2 了解基因组学、人种和种族划分之间的关系，以及揭示这些关系的后果
人种是一个非生物学的概念，一直被误解和长期的偏见所混淆。基因组学和人种及种族划分之间的关系建立在一个复杂的历史和社会关系背景之上。
许多变异是各人类种群共有的，但是特定的等位基因在某些种群中的频率更高，这主要是历史和地理的原因。用遗传数据认定人种、或者区分生物特性容易产生曲解。为了将这种曲解减到最小，使遗传学与人种组成相关联的生物和社会文化因素在最近几年内需要更好地理解与沟通。
这就需要研究不同的人和文化如何认定人种、种族划分、组群鉴定和自我识别，以及他们认为基因或其他生物因素占了怎样的地位。这还需要严格地考查科学家们是怎样理解和使用这些概念来设计研究和给出他们的发现的，还有媒体是怎样来报道的。同样，对在这一领域中发现的生物学意义和局限性进行广泛的教育也是必需的（Box6），还需要制定和采用一些公共政策来避免基于基因组学结果的歧视和虐待（见重大挑战III-1）。
重大挑战III-3 了解揭示基因组对人的特征和行为之影响的后果
基因不仅影响健康和疾病，还影响人的特征和行为。科学家们刚刚开始揭示隐藏在使用右手或左手的习惯、认识、每日规律和多种多样的行为特性下的复杂的过程。关于行为特性的遗传研究：如关于性别倾向性或智力，经常设计得不是很好，而这种研究的结果通常被过度简单化地公布，并过分强调了遗传因素的作用。某些观点认为有一些与特定等位基因相关的、被人认为是不好的生理学及行为学特性常在某一类人群中出现，这对社会中特定人群造成了不良影响。基于这一历史状况和它极有可能再现的情况，我们搜集足够的遗传学和环境因素的科学上站得住脚的信息来更好地理解基因和环境在这些复杂的基因型中的作用和关系就更为重要。
对个体和社会来说，另一个同样重要的事情就是对揭示基因组影响特征与行为的意义进行严格的研究。基因组学领域也许比其他领域对此负有更大责任，因为比较起来，其他领域的误解和描述要少。有关这一研究领域的决定最好在广泛的人员和组织参与下制订。 重大挑战III-4 评价如何界定基因组学应用的伦理界限
遗传学和基因组学可以帮助我们理解生物学、健康和生命等很多方面的问题。有些涉及人类的应用是有争议的，有些人在质疑进行这方面的科学研究是否合适。虽然科学研究的自由是推动人类前进的主要特点，但绝不是无限的。由社会来决定使用基因组学的恰当与否是至关重要的。在准确和详细地了解有关科学和伦理、法律和社会因素的前提下，由广泛的团体进行交流讨论将促进有效政策的制定和执行。例如，在生殖遗传试验中，把残疾人的观点考虑在内是至关重要的。需要研究探索不同的个人、文化和宗教传统是如何看待基因组学应用的伦理界限，例如，哪些价值观决定人们认为在生殖遗传试验?quot;遗传增强"、微生物基因转导领域应用基因组学合理与否的态度
2．实施：NHGRI的角色
这里所描述的对基因组学未来的展望十分广泛和深入，它的实现需要许多人的努力。继续如HGP中充分表现的科学家之间以及基金来源之间不断的紧密合作是必须的。虽然NHGRI打算参与这里讨论到的所有领域，它需要集中精力尽量有效地利用其有限的资源。这样，它将在一些领域占据主要角色，在另一些领域积极合作，而在其他一些领域仅仅起支持的角色。NHGRI的当务之急和关注的领域会随着里程碑的达到和新机会的出现而演化。
基因组学研究中充分展示的和导致HGP成功的研究途径--首先关注技术的发展和可行性的研究，然后小规模尝试怎样将新的战略和技术大规模有效地应用，然后应用于全规模--将继续成为NHGRI的优先选择过程的核心内容。下面是引起高度兴趣的一些领域，没有先后顺序。
大规模产生基因组数据 NHGRI将继续支持基因组测序工作，主要是哺乳动物、脊椎动物、脊索和非脊索动物；其他基金会将支持微生物和植物的基因组测序工作。用现在的技术，NHGRI在未来的五年里可以支持45-60Gb（gigabases）的基因组DNA序列，或者等同于15-20个人类基因组序列。但是，随着测序费用的持续下降，测序的投入/产出率将改善，所以测序完成的实际数量将在很大程度上受到测序技术提高的影响。
决定下一个测哪个物种要取决于比较分析的结果，比较分析能够从物种在动植物种类发展史中的位置帮助阐释人类基因组序列以及提供其他深刻理解。最后，一个新的基因组序列完成的程度-（是完成，做出高级草图还是简单示例）-将取决于它的用途。当然，与HGP过程一样，NHGRI测序项目还将与其他测序项目紧密联系，以及考虑其他测序项目的计划和产出量。
第二个准备好大规模测序的数据系统就是人类单体型图（HapMap）。这一课题是NHGRI、许多其他NIH研究机构和四个国际合作伙伴的合作项目，计划在三年内完成。国际HapMap项目将显著影响NHGRI未来在遗传变异方面的研究方向。
试点规模努力 NHGRI已启动ENCODE计划来开发人类基因组的"部件系列表"。第一步是确定现有大规模鉴定编码序列、调控因子和其他功能成分的技术的应用和发展。如果ENCODE项目结果在小规模显示它功效和合理的成本，下面就可以考虑使用适当的技术应用于全人类基因组。
技术发展 许多对实现基于基因组学的生物医学研究前景的重要领域都需要先有新技术和方法的发展，然后才能进行试点规模和大规模研究。意识到技术革新是个昂贵和高风险的事业，NHGRI仍然下定决心支持和鼓励在很多重要领域的技术开发，包括下列方面：
DNA测序 DNA测序的成本还可以再降低，产出量还可以再提高，使快速、便宜的测序方法更广泛使用。大幅降低测序的成本可将生物医学研究带入十分不同的途径。
遗传变异 不断改进的基因型分型方法和更好的数学方法对于有效使用人类基因组变异结构的信息来鉴定遗传对人的疾病和其他复杂特征的影响十分必要。
基因组"部件系列表" 除了编码序列和调控因子，对基因组所有序列编码的功能成分的全面分析还需要新的计算和实验方法。
蛋白质组 NHGRI预期在短期内集中于发展适当的、可规模化的技术，用于对与人的健康、少见和复杂病相关的蛋白及其机理做全面分析。
代谢路径和调控网络 作为对基因组"部件系列表"发展和日见成效的的蛋白质组学分析方法的补充，NHGRI将鼓励新技术的发展用以形成对于遗传调节网络和蛋白质相互影响途经的综合观点。
基因对健康、疾病和药物反应的影响 NHGRI将优先支持创造和使用新的横向基因组学工具、技术和战略来进行医学相关表型的遗传基础的鉴定。研究少见和常见的疾病、药物反应的基因影响将牵涉到主要是其他NIH研究团体和其他基金会感兴趣的生物系统和疾病。相应的，NHGRI希望它在这一领域的研究会通常通过合作和协作来实施。NHGRI特别对建立鉴定疾病抗性和表现为"良好的健康状况"的基因变异的研究方法感兴趣。
分子探针，包括小分子和RNA干扰，用来研究基础生物学和疾病病理 探索将化学基因组扩展到研究所和公众领域的可能性，特别是建立一个或多个集中的设施的可能性，这将通过NHGRI与其他机构的合作来实现。
数据库 另一个生物学和生物医学研究团体中的公共资源就是数据库（Box3）。但是数据库的支持表现了一个潜在的重要问题。提供资金的机构反映了研究团体的利益，更希望将研究基金用于产生新的数据，而对数据文档保存和稳定访问不断增长的支持的持续需求却经常被忽略。科研机构和基金会都必须认识到，在研究基金中对有效数据库的创造和维护的投资与对生成新数据的投资同等重要。NHGRI一直是几个主要遗传学/基因组学数据库的主要支持者，包括小鼠基因组数据库（www.informatics.jax.org/mgihome/MGD/aboutMGD.shtml）、酵母基因组数据库(genome- www.stanford.edu/Saccharomyces)、果蝇基因组数据库(flybase.bio.indiana.edu)、线虫基因组数据库(www.wormbase.org)和人类孟德尔遗传在线(Online Mendelian Inheritance in Man) (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim)。NHGRI还将继续领导探索整合、显示基因组信息数据的有效方法和提供基因组学信息数据访问的解决途径。
伦理、法律和社会研究 NHGRI的ELSI研究活动将集中在基础的、广泛相关的社会问题上。这些社会领域的研究人员和学者，以及研究的问题的范围都需要再扩大。ELSI研究团体必须包括那些会更大程度地受到遗传信息的应用与误用的影响的少数民族或其他群体。还需要开发新的机制来提高ELSI研究者和基因组学和临床研究人员的对话及协作；这种例子可能包括各学科间研究的回报，强化短期课程培训或小奖学金用于交叉训练，还可以建立ELSI优秀研究成果的中心来方便各学科间的持续协作。
纵向人口群体 这是一个有前途的、可被广泛应用的研究课题。对这一课题的研究需要大量的资金，虽然NHGRI可以在设计和管理方面起协助的角色，但仍需要有其他的资金来源的参与和支持才能确保这一研究的成功。
健康和疾病中的非遗传因素 确定遗传因素在人类健康和疾病的作用促进了对环境及其他非遗传因素的认识和定义。这是NHGRI通过发展新战略和建立合作伙伴来涉及的另一个领域。
运用基因组学信息改善卫生保健 促进多种学科间的合作，在改善保健方面为患者和保健人员提供有效地运用个人化的基因组学信息的最佳方式。NHGRI还将努力确保这项领域的研究受基因组学的社会应用的指导并且拓展基因组学的社会学知识。
改善所有人的健康状况 支持探索如何确保基因组学相关信息用以缩小全球卫生健康状况的差距对NHGRI是非常重要的。这将包括提供一个强有力的支持来增加在基因组学研究者中的少数民族代表。但是对全球卫生健康状况差异的全部解决方案只能是通过政府、医疗系统和社会尽心的持续不断的努力来实现。
政策发展 NHGRI将继续帮助推动公共政策在遗传/基因组科学方面的发展。要有效地推动政策发展，需要关注那些会与政策议程产生最大影响以及可以推动基因组科学的问题。NHGRI还将关注那些可以帮助公众从基因组学获益的问题，如遗传信息的隐私、遗传服务获取、消费者-供应商直销、遗传信息的专利和特许经营、对被试者的适当对待，以及遗传试验的标准、用途和质量。
数据的公布
HGP的一个重要经验是从大型测序计划的快速数据公布中所带来的好处，正如Bermuda原则所体现的（www.gene.uc l.ac.uk/hugo/bermuda.htm）。为了科研团体的利益，其他的大型数据生成计划（如全长cDNA和单核苷酸多态性）也步其后尘。对大型数据库尽早的、开放的、持续的访问和保证优秀的科学家被吸引来生产出更多的类似资源可使科学进步和公共收益最大程度地提高。为使这一体系持续发展，公共资源数据提供者的职责是使他们的成果能够迅速被科学家们无偿及无约束地使用，而资源使用者的责任是认识到致力于数据产生的科学家们的重要性，并给予尊重。
虽然这些原则在基因组DNA测序时已被实现，但是许多其他类型的公共资源计划还没有（如，生物结构或基因表达数据）。发展有效的系统来实现不受限制的迅速公布数据和提供对材料和研究工具的连续、普遍的通道应该是计划和发展新公共资源的不可缺的组成部分。科学家们还应该鼓励在单独发表成果前自愿公布这种数据，适当奖励和保障那些愿意与公众共享数据的科学家的利益。
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