抗生素聚酮化合物生产线 http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=26333
据《自然生物技术》杂志报道，美国科学家最近找到了让细菌大量合成聚酮化合物的新方法，从而为目前正面临困境的抗菌药物研发带来了一场“及时雨”。
细菌合成很困难
在过去几十年里，细菌耐药问题日趋严重，医院内耐药细菌感染率不断攀升，许多患者因此而死亡，社会对新型抗菌药物的需求十分迫切。
以往，为了研制新型抗菌药物，科学家们通常是先找出那些能够杀灭或抑制真菌或细菌的天然物质，然后再对这些天然抗菌物质的结构进行修饰，最终得到所需的产品。此外，还有一部分科学家试图通过遗传学方法对细菌加以改造，希望这些经过改造的细菌能够直接合成出所需的新抗菌化合物。目前，科学家们通过后一种方式已经发现了一些具有开发前景的候选新药，例如羊毛硫抗生素（lantibiotics）等。
不过，到目前为止，科学家们一直还没有找到能够让细菌大量合成聚酮化合物的有效方法。聚酮化合物是一组含有由碳、氧原子构成的大环结构的天然化合物，通常由微生物生成而得，数量极少，结构复杂，难以用化学方法进行修饰。聚酮化合物是许多药物的先导化合物，其中包括临床上常用的红霉素、四环素、利福霉素、两性霉素、阿霉素、洛伐他丁、FK506、雷帕霉素等抗生素，目前这类药物的全球年销售额已经超过100亿美元。
新技术像搭积木
据介绍，聚酮化合物的合成依赖于Ⅰ型聚酮化合物合成酶（PKS），PKS基因由一些长度为3～6kb的模块组成，它们分别负责编码聚酮化合物中2碳单元的结构。通过改变或替换PKS基因中的模块，科学家们就可以根据自己的需要编码出相应的PKS，并最终合成出所需的聚酮化合物。不过，如果要采取现有技术来完成上述任务，通常需要花费很长的时间；而且，由于PKS蛋白质非常大，要想把所有的蛋白质片段按要求组合在一起难度相当大。
为了解决这一问题，美国加州Kosan Biosciences公司的丹尼尔·桑提（Daniel Santi）及其同事首先从几种细菌中提取出不同的参与编码PKS的基因模块（DNA序列），然后将它们混合入大肠杆菌内进行培养。
与此同时，研究者们还在上述DNA序列的末端加入特定基因序列，使得编码出来的蛋白质片段具有“粘性”，这样，这些蛋白质片段可以像搭积木一样一块块地拼凑起来，按研究者的需要组合成新的PKS蛋白质结构，并最终合成出所需的聚酮化合物。上述实验结果发表在最近出版的《自然生物技术》杂志上（Nature Biotechnology ，2005，23：1171－1176）。
开发领域的及时雨
研究者们目前还没有测试他们合成出来的聚酮化合物是否具有抗生素活性，不过，他们预测这其中至少有一部分能够有效抵御微生物感染。
哈佛大学医学院的药理学家乔恩·克拉迪（Jon Clardy）认为，对目前正面临困境的抗生素开发领域来说，上述研究进展无疑是一场“及时雨”。他指出：“抗生素研发领域迫切需要新技术的出现，在过去10多年中，这方面几乎没有什么新的进展出现。”
此外，克拉迪还表示，一些天然的聚酮化合物还被发现能攻击癌细胞，因此，通过细菌大量合成的某些聚酮化合物也可能会具有抗癌活性。例如，在2001年，Kosan公司曾经利用这种技术开发出抗肿瘤聚酮化合物epothilone D（也称之为desoxyepothilone B）和discodermolide，目前，这些新药已经分别进入临床和临床前试验阶段。
