表达CD的单纯疱疹病毒可以治疗恶性脑瘤

生物谷

        原发性肝癌是恶性程度极高的恶性肿瘤，其治疗一直是肿瘤研究的难点。

        寻求溶瘤病毒（oncolytic  viruses）和基因治疗相结合的联合基因疗法是近来研究的热点。联合基因疗法是指同时采用两种或两种以上的基因治疗策略治疗肿瘤，利用各个基因治疗的优点，提高治疗效果。目前进行的联合基因治疗中，双自杀基因治疗肿瘤是研究的热点之一。自杀基因治疗又称为病毒介导的酶前药治疗(virus  directed  enzyme  prodrug  treatment,  VDEPT)，它是将自杀基因导入肿瘤细胞，而将无毒性的前体药物在肿瘤细胞内代谢为毒性代谢产物，进而杀伤肿瘤细胞。目前研究的自杀基因主要有胞嘧啶脱氨酶（cytosine  deaminase，CD）、5-氟胞嘧啶(5-fluorocytosine，5-Fc)和单纯疱疹病毒胸苷激酶（TK）等。大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶基因编码的胞嘧啶脱氨酶，可将胞嘧啶代谢为尿嘧啶，使对细胞无毒的5-氟胞嘧啶(5-Fc)转化为细胞毒性代谢产物5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)，从而发挥细胞毒作用。

        阿拉巴马州立大学的研究人员M  B  Guffey等对一种条件复制活性  134.5－敲除单纯疱疹病毒(conditionally  replication-competent    134.5-deleted  herpes  simplex  virus)的有效性和安全性进行了评估。这种1型单纯疱疹病毒（HSV-1）表达CD，用于治疗恶性脑瘤（malignant  brain  tumors）。

        研究步骤如下：（1）构建Egr-1启动子控制的重组HSV（M012），基因组中134.5-基因的两个等位基因被细菌CD基因取代（2）体外实验中，M012感染细胞能够将无毒性的5-FC转化为细胞毒性代谢产物5-Fu，提高了周围未感染细胞的细胞毒性；（3）对M012感染后的鼠类成神经细胞瘤细胞系和人类神经胶质瘤细胞系，病毒感染细胞和感染细胞周围细胞的毒性进行检测；(4)对A/J小鼠进行颅内接种，证明神经毒性大小与G207（一种已被临床试验证实安全性的134.5-敲除HSV）相似；（5）采用神经母细胞瘤Neuro-2a瘤内注射法（intratumoral  injection）：实验组小鼠接受M012和5-FC混合物注射，一组对照组小鼠接受R3659和5-FC混合物注射，一组对照组小鼠只接受M012注射，结果显示实验组小鼠肿瘤生长明显受到抑制。

        证明M012是新型候选溶瘤单纯疱疹病毒载体，药物介导（prodrug-mediated）作用和抗肿瘤作用较强，并且可用于颅内注射。(生物通记者  子元)