研究确定跨膜蛋白Orai关键区域

生物谷

        Ca2+是细胞中最常见的一种第二信使，控制许多细胞学反应。当细胞内Ca2+浓度下降时，钙离子释放活化钙离子（Ca2+  release-activated  Ca2+  ，CRAC）通道调节Ca2+穿过浆膜入胞。尽管CRAC的药理学和生理学特征已经被研究的很清楚了，但是它们的分子特征还不为人知。

        有研究证实跨膜蛋白Stim（stromal  interaction  molecule）和Orai能够激活CRAC通道，但是最近一篇发表在《Nature》上的文章，和更早一点发表在《Nature  Cell  Biology》上的文章证明，Orai不止有调节功能，其关键的酸性氨基酸残基点突变会改变CRAC通道的离子选择性。说明Orai实际上是CRAC通道孔道形成的一个组成部分（pore-forming  subunit）。

        Andriy  V.  Yeromin在《Nature》的文章中提到：  thapsigargin诱导的S2细胞中Ca2+浓度下降后，Stim和Orai之间的相互作用对于CRAC通道的活性是至关重要的。另外果蝇和人类Orai的S1-S2区域相对保守，点突变Orai的S1-S2区域发现，第180位的谷氨酸残基是CRAC通道离子选择功能的关键残基。将此区域的谷氨酸用天门冬氨酸替换，CRAC本来能够选择Ca2+内流的性质改变为选择单价阳离子通过，或者出现Ca2+外流。若将此处的谷氨酸用丙氨酸替换会导致离子通透性丧失，提示Orai是CRAC通道的结构性亚单位之一。

        这种结果与Prakriya等检测重组Orai蛋白在T细胞和纤维原细胞中的功能的实验结果不谋而合。Prakriya等发现人类Orai蛋白中的两个保守酸性残基——第106位和第180位的两个谷氨酸残基与Ca2+内流有关（人类第106位谷氨酸残基与果蝇中谷氨酸180残基相对应）。将第106位的谷氨酸残用天冬氨酸残基替换，或者将第190位谷氨酸残基突变为谷氨酸盐，结果CRAC通道对Ca2+的敏感性下降，Ca2+对Na+电流的阻塞作用下降，通道对Cs+的通透性增强。

        这两个实验结果提示：Orai不止是CRAC通道的激活剂，而且是调节离子通道敏感性的一个关键亚基。第106位谷氨酸残基和第180位谷氨酸残基调节Ca2+和离子通道的相互作用，并且决定了极性大小。开发CRAC的药理学应用还需要对其结构进行进一步研究。