Cell:miRNA操控胚胎干细胞“命运”
多能胚胎干细胞（pluripotent embryonic stem cell）来自胚泡（blastocyst）的内细胞群（inner cell mass），它们具有自我更新的能力，能发育成外胚层、中胚层和内胚层。而细胞命运决定（cell-fate decision）的精确控制对于未来多能胚胎干细胞应用于医学治疗是非常重要的。很多细胞信号通路，包括Wnt，Bmp和Notch中的组分都能在胚胎发育期间调节细胞命运，因此能被用于影响胚胎干细胞的种系选择。这类通路往往在转录过程中达到最大，所以调节多能或种系特异基因的转录因子表达是胚胎干细胞研究领域的一个焦点。
多能胚胎干细胞的细胞命运决定通过激活或抑制种系特异性基因（lineage-specific gene）调节。多种信号和转录网络不断的限制多能胚胎干细胞的能力，使得它们具有特异性。那么，某些能限制基因表达的小RNA（microRNA）是否能被用于控制胚胎干细胞的分化过程？这一直是悬而未决的问题。
在2008年3月6日出版的《细胞—干细胞》（Cell Stem Cell）上，来自美国的一组科学家表示，两种依赖于血清应答因子（serum response factor SRF）的肌特异性microRNA——miRNA-1和miRNA-133，能促进胚胎干细胞的中胚层形成，同时在心肌祖细胞的进一步分化过程中有着不同的作用：miRNA-1能促进小鼠和人类胚胎干细胞向心脏细胞的分化过程，而miRNA-133则阻止肌浆蛋白祖细胞的分化，miRNA-1和miRNA-133在发育的肌细胞中是同时表达的。
在研究中，科学家们还发现miRNA-1和miRNA-133是一种强有力的非肌性基因表达的抑制因子，并且能抑制小鼠以及人类胚胎干细胞分化过程中的细胞命运。两种miRNA都增加了胚胎干细胞的中胚层特异性，并且抑制它们向内胚层及神经外胚层的分化。
其中，miRNA-1的作用部分通过Notch ligand Delta-like 1（Dll-1）的翻译阻遏实现，miRNA-1的表达导致Dll-1的翻译阻遏，并利用shRNA降低干细胞中Dll-1的表达。此外，研究小组还惊讶的发现，miRNA-1和miRNA-133能强有力的抑制内胚层以及神经外胚层的基因表达，这表明两者之间或许有着很多共同作用目标。对于胚胎干细胞的基因表达分析表明，miRNA-1和miRNA-133调节多个相同通路。
此次研究表明，存在一种全新的控制胚胎干细胞种系决定过程的机制。肌特异性miRNA能增强非肌性基因的抑制，并且miRNA能用于多能胚胎干细胞的细胞命运调节。抑制不利基因的表达或许能将胚胎干细胞应用于治疗领域，例如预防肿瘤的形成等。（科学网 何宏辉/编译）
生物谷推荐原始出处：
（Cell Stem Cell），Vol 2, 219-229, 06 March 2008，Kathryn N. Ivey, Deepak Srivastava
MicroRNA Regulation of Cell Lineages in Mouse and Human Embryonic Stem Cells
Kathryn N. Ivey,Alecia Muth, Joshua Arnold, Frank W. King, Ru-Fang Yeh, Jason E. Fish, Edward C. Hsiao, Robert J. Schwartz, Bruce R. Conklin, Harold S. Bernstein, and Deepak Srivastava
Summary
Cell fate decisions of pluripotent embryonic stem (ES) cells are dictated by activation and repression of lineage-specific genes. Numerous signaling and transcriptional networks progressively narrow and specify the potential of ES cells. Whether specific microRNAs help refine and limit gene expression and, thereby, could be used to manipulate ES cell differentiation has largely been unexplored. Here, we show that two serum response factor (SRF)-dependent muscle-specific microRNAs, miR-1 and miR-133, promote mesoderm formation from ES cells but have opposing functions during further differentiation into cardiac muscle progenitors. Furthermore, miR-1 and miR-133 were potent repressors of nonmuscle gene expression and cell fate during mouse and human ES cell differentiation. miR-1's effects were in part mediated by translational repression of the Notch ligand Delta-like 1 (Dll-1). Our findings indicate that muscle-specific miRNAs reinforce the silencing of nonmuscle genes during cell lineage commitment and suggest that miRNAs may have general utility in regulating cell-fate decisions from pluripotent ES cells.
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