Molecular Cell：癌症干细胞标记作用
生物谷报道：来自费城托马斯杰弗逊大学（Thomas Jefferson University）医学院，Kimmel癌症中心（The Kimmel Cancer Center，生物谷注），宾州大学医学院，英国普茨茅斯大学（University of Portsmouth）的研究人员发现一个能预测肿瘤侵占及扩散的11基因“信号”：USP22的作用，这是理解癌症干细胞标记的一种重要成果，能帮助研究人员更深入的了解癌症干细胞基因在正常细胞中的功能，以及与基因表达的关系。
这一研究成果公布在Molecular Cell杂志上，领导这一研究的是托马斯杰弗逊大学癌症生物学副教授Steven McMahon博士。
在过去几年当中，癌症研究的最重要事件之一就是出乎意料的干细胞的发现，不是胚胎干细胞（embryonic stem cells，生物谷注），而是癌症干细胞（tumor stem cells，生物谷注）。这些突变的细胞界定模糊，能引发新的肿瘤，目前认为已覆盖了几乎左右的癌症，而且重要的是，这些顽固的细胞不会被化疗或者其它目前的治疗手段杀死。这些细胞的存在也许就解释了为什么癌症经常反复发作，治疗后还会扩散。所以当今的许多研究人员将根除这些癌症干细胞视为治疗癌症更有效的方法，但是由于这些细胞即使在大型肿瘤中也极其稀少，因此难以研究。
在之前的一项研究中，来自美国密歇根大学综合癌症中心的研究人员发现一种能用于鉴定乳腺肿瘤中干细胞的标志物，他们发现来源于正常和癌变乳腺组织的细胞含有高水平的一种叫做ALDH（醛脱氢酶）的酶活性。而且在被研究的577个乳腺癌组织样本中，那些表达了特殊行使的ALDH1的样本的结果最差——这意味着这种很容易检测的标志物能被用于癌症预后。
而在这项新发现中，研究人员在之前已经确认了USP22是一种有11个基因的癌干细胞标记的一部份的基础上，进一步发现USP22是一种与存在于酵母菌中的SAGA复合物的同源的hSAGA家族的一员，这说明这种能精确区分那些肿瘤最终会转移的病人与肿瘤保持局部化的病人的基因参与了正常细胞的转录过程。
McMahon博士表示，“与这种癌干细胞标记的其它基因不同，还没有人将USP22 与人类癌症进行直接的机制性关联”。McMahon研究证明，由MYC肿瘤蛋白激活的标靶基因转录需要USP22，而USP22的耗损将危及MYC的功能，其中包括哺乳动物细胞转化过程将受到损害，及导致细胞周期的停滞。
许多年前，美国密歇根大学癌症中心就已经假设，癌症可能是来自于干细胞。因为从肿瘤发生的条件来看，干细胞的确是癌变基因的理想萌生处和持久的载体。首先肿瘤发生在某个细胞上需要这个细胞具有不断分裂的能力,而且该细胞的基因突变不会因为组织更新而丢失；其次，发生基因突变的肿瘤细胞必须能保持在体内，这样看来，高度分化的组织特异性细胞不会是肿瘤的始作俑者，因为它们终究会走向凋亡，而具有长久活力的干细胞很可能是肿瘤发生的元凶。
多伦多大学的约翰迪克和同事们1997年率先在白血病中找到癌症干细胞。2003年，斯坦福大学的迈克尔克拉克博士发现可以用细胞表面的标记蛋白将肿瘤细胞分成两类，将两类蛋白分别注入老鼠的乳腺中，第一类肿瘤细胞（有标记蛋白）虽然只占整个细胞数量的极小部分，但却能引起肿瘤发生，第二类肿瘤细胞占整个细胞的绝大多数，却不能引起肿瘤发生。继续重复上述实验，可以发现有蛋白标记的第一类肿瘤细胞在每一代都可以引起新的肿瘤发生。进一步研究发现，这些细胞类似于成体干细胞，有着分裂增殖，自我更新，以及分化成其他细胞的能力，因此被命名为肿瘤干细胞。2004年，多伦多大学的彼得德克斯博士在人类脑肿瘤中找到与干细胞相似的细胞。2005年，佛罗里达大学的帕克吉布斯博士也表示在骨癌中发现类似干细胞的细胞。
生物谷推荐原始出处：
Molecular Cell, Vol 29, 102-111, 18 January 2008
Article
The Putative Cancer Stem Cell Marker USP22 Is a Subunit of the Human SAGA Complex Required for Activated Transcription and Cell-Cycle Progression
Xiao-Yong Zhang,1,5 Maya Varthi,1,5 Stephen M. Sykes,2 Charles Phillips,1 Claude Warzecha,2 Wenting Zhu,2 Anastasia Wyce,2 Alan W. Thorne,3 Shelley L. Berger,4 and Steven B. McMahon1,
1 The Department of Cancer Biology, The Kimmel Cancer Center, Thomas Jefferson Medical College, Philadelphia, PA 19107, USA
2 The University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, PA 19104, USA
3 University of Portsmouth, Portsmouth PO1 2DT, UK
4 The Wistar Institute, Philadelphia, PA 19104, USA
Corresponding author
Steven B. McMahon
steven.mcmahon@mail.jci.tju.edu
Polycomb genes encode critical regulators of both normal stem cells and cancer stem cells. A gene signature that includes Polycomb genes and additional genes coregulated with Polycomb genes was recently identified. The expression of this signature has been reported to identify tumors with the cancer stem cell phenotypes of aggressive growth, metastasis, and therapy resistance. Most members of this 11 gene signature encode proteins with well-defined roles in human cancer. However, the function of the signature member USP22 remains unknown. We report that USP22 is a previously uncharacterized subunit of the human SAGA transcriptional cofactor complex. Within SAGA, USP22 deubiquitylates histone H2B. Furthermore, USP22 is recruited to specific genes by activators such as the Myc oncoprotein, where it is required for transcription. In support of a functional role within the Polycomb/cancer stem cell signature, USP22 is required for appropriate progression through the cell cycle.
- 众说风云 (已有0条评论)
