Cancer Cell：蛋白抑制肿瘤干细胞早期发育

生物谷报道：来自美国国立卫生研究院神经疾病与中风研究院（National Institute of Neurological Diseases and Stroke，生物谷注），国立癌症研究院的研究人员在将癌症干细胞和正常干细胞进行了新的比较后发现，癌症干细胞在早期发育阶段表型出一种异常的行为。这项研究将有利于神经胶质瘤病理生理学（glioma pathophysiology，生物谷注）的研究，并为将来设计出靶向特异类型肿瘤的治疗方案提出新的指导。这一研究成果公布在Cell子刊Cancer Cell杂志上。

领导这一研究的是NCI的Howard Alan Fine博士，其于宾州大学获得学士学位，之后在哈佛大学医学院进行研究，2004年获得NCI的金星奖（NCI Director's Gold Star Award，生物谷注），目前为研究院首席科学家（Senior Investigator）。

在过去几年当中，癌症研究的最重要事件之一就是出乎意料的干细胞的发现，不是胚胎干细胞（embryonic stem cells，生物谷注），而是癌症干细胞（tumor stem cells）。这些突变的细胞界定模糊，能引发新的肿瘤，目前认为已覆盖了几乎左右的癌症，而且重要的是，这些顽固的细胞不会被化疗或者其它目前的治疗手段杀死。这些细胞的存在也许就解释了为什么癌症经常反复发作，治疗后还会扩散。所以当今的许多研究人员将根除这些癌症干细胞视为治疗癌症更有效的方法，但是由于这些细胞即使在大型肿瘤中也极其稀少，因此难以研究。

肿瘤起始细胞（tumor initiating cell，TICs，生物谷注）是一小部分具有干细胞性质的肿瘤细胞，它与正常干细胞（NSCs）有着许多共同特点，比如自我复制以及分化成不同的细胞。之前的研究表明，TICs存在于多种类型的脑瘤中，比如胶质母细胞瘤（glioblastomas）。然而虽然TICs与NSCs具有这么多的相似之处，但这些细胞具有异常的遗传特性，会导致致瘤表型（tumorigenic phenotype，生物谷注）。

NCI的Howard A. Fine博士表示，“因此，至今为止只有少量报道精确指出，组织特异性干细胞成熟和分化癌症干细胞的发育途径，而且有关癌症干细胞中哪些干细胞信号途径作用影响大，至今了解的也很少。”

在这篇文章中，研究人员发现从一个成人病患中分离得到的TICs相对于晚期的胚胎干细胞和成体干细胞，更加接近于早期的胚胎干细胞。而且重要的是，研究人员还发现这些TICs在发育早期至少会部分地受到骨形成蛋白受体1B（bone morphogenic protein receptor 1B，BMPR1B）的表观抑制，而BMPR1B的表达又受到一种Polycomb基因抑制复合体（PRC）的调控。

Fine表示，“这一研究提出了人类肿瘤发病机理中一种对正常干细胞产生影响的暂时调控和异常组装的范例，不仅加深了对于癌症干细胞的了解，而且识别出了BMPR1B，将来可以用于设计诱导癌症干细胞最终分化的治疗性药剂。”

生物谷推荐原始出处：

Cancer Cell, Vol 13, 69-80, 08 January 2008

Article

Epigenetic-Mediated Dysfunction of the Bone Morphogenetic Protein Pathway Inhibits Differentiation of Glioblastoma-Initiating Cells

Jeongwu Lee,1 Myung Jin Son,1 Kevin Woolard,1 Nicholas M. Donin,1 Aiguo Li,1 Chui H. Cheng,1 Svetlana Kotliarova,1 Yuri Kotliarov,1 Jennifer Walling,1 Susie Ahn,1 Misuk Kim,1 Mariam Totonchy,1 Thomas Cusack,1 Chibawanye Ene,1 Hilary Ma,1 Qin Su,1 Jean Claude Zenklusen,1 Wei Zhang,1 Dragan Maric,1 and Howard A. Fine1,

1 Neuro-Oncology Branch, National Cancer Institute, National Institute of Neurological Diseases and Stroke, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA

Corresponding author
Howard A. Fine
hfine@mail.nih.gov

Despite similarities between tumor-initiating cells with stem-like properties (TICs) and normal neural stem cells, we hypothesized that there may be differences in their differentiation potentials. We now demonstrate that both bone morphogenetic protein (BMP)-mediated and ciliary neurotrophic factor (CNTF)-mediated Jak/STAT-dependent astroglial differentiation is impaired due to EZH2-dependent epigenetic silencing of BMP receptor 1B (BMPR1B) in a subset of glioblastoma TICs. Forced expression of BMPR1B either by transgene expression or demethylation of the promoter restores their differentiation capabilities and induces loss of their tumorigenicity. We propose that deregulation of the BMP developmental pathway in a subset of glioblastoma TICs contributes to their tumorigenicity both by desensitizing TICs to normal differentiation cues and by converting otherwise cytostatic signals to proproliferative signals.

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