Cell：新基因沉默机制

生物谷

    来自瑞士日内瓦大学细胞生物学系的研究人员发现了一种不依赖于RNAi（RNA干扰）的基因沉默机制，这为进一步揭示生物体中基因沉默的多样化，以及功能作用提供了重要信息。这一研究成果公布在最新一期的Cell杂志上。

    RNA沉默存在两种既有联系又有区别的途径:  siRNA(small  interference  RNA)途径和miRNA(microRNA)途径。siRNA途径是由dsRNA(double-stranded  RNA)引发的,  dsRNA被一种RNaseⅢ家族的内切核酸酶(RNA-  induced  silencing  complex,  Dicer)切割成21－26  nt长的siRNA,  通过siRNA指导形成RISC蛋白复合物(RNA-induced  silencing  complex)降解与siRNA序列互补的mRNA而引发RNA沉默。而miRNA途径中miRNA是含量丰富的不编码小RNA(21－24个核苷酸),  由Dicer酶切割内源性表达的短发夹结构RNA(hairpin  RNA,  hpRNA)形成。miRNA同样可以与蛋白因子形成RISC蛋白复合物,  可以结合并切割特异的mRNA而引发RNA沉默。尽管引发沉默的来源不同,  但siRNA  和miRNA  都参与构成结构相似的RISC,在作用方式上二者有很大的相似性。

    在上周的一项研究中，来自加州大学河畔分校的研究人员发现了一种新的小RNAs分子，而这些小RNAs与近期的研究热点PIWI-interacting  RNAs  （piRNAs）和repeat-associated  siRNAs  (rasiRNAs）也不相同，这说明了小RNA家族和小RNA介导的基因调控远比之前预想的复杂。

同样在这篇文章中，研究人员也发现基因沉默机制包含有多种途径，他们最新发现酿酒酵母中，反义RNA稳定（Antisense  RNA  Stabilization）能通过组蛋白去乙酰化引起转录基因沉默。

    在之前的研究中，酿酒酵母全基因组研究分析揭示出其转录本中包含了大量的反义RNA（antisense  RNAs），以及由外切酶体元件（exosome  component）Rrp6调控的基因间转录（intergenic  transcripts）。通过进一步研究，瑞士的研究人员发现当缺失了Rrp6的功能后，两个PHO84反义转录就会变得稳定，并且抑制了PHO84基因的转录。

    有趣的是，研究人员在野生型中也发现了同样的现象：在时间性老化（chronological  aging）的过程中Rrp6功能缺失也能稳定PHO84反义转录。上位性和染色质免疫共沉（Epistasis  and  chromatin  immunoprecipitation）实验结果说明Rrp6功能的缺失与PHO84基因以及邻近基因的Hda1组蛋白去乙酰化的补充有关，但是组蛋白的去乙酰化受限于PHO84基因，这又说明Hda1活性依赖于反义RNA。因此敲除反义产物，即使是在缺失Rrp6的条件下也会阻碍PHO84基因抑制。

    这些数据表明反义转录的稳定通过不同于转录干扰的一种机制导致了PHO84基因抑制，而Rrp6功能调节则通过RNA依赖性表观遗传修饰调控基因。

原始出处:

Cell, Vol 131, 706-717, 16 November 2007

Article

Antisense RNA Stabilization Induces Transcriptional Gene Silencing via Histone Deacetylation in S. cerevisiae

Jurgi Camblong,1 Nahid Iglesias,1 Céline Fickentscher,1 Guennaelle Dieppois,1 and Françoise Stutz1,

1 Department of Cell Biology, Sciences III, University of Geneva, 30 Quai E. Ansermet, 1211 Geneva 4, Switzerland

Corresponding author
Françoise Stutz
francoise.stutz@cellbio.unige.ch

Genome-wide studies in S. cerevisiae reveal that the transcriptome includes numerous antisense RNAs as well as intergenic transcripts regulated by the exosome component Rrp6. We observed that upon the loss of Rrp6 function, two PHO84 antisense transcripts are stabilized, and PHO84 gene transcription is repressed. Interestingly, the same phenotype is observed in wild-type cells during chronological aging. Epistasis and chromatin immunoprecipitation experiments indicate that the loss of Rrp6 function is paralleled by the recruitment of Hda1 histone deacetylase to PHO84 and neighboring genes. However, histone deacetylation is restricted to PHO84, suggesting that Hda1 activity depends on antisense RNA. Accordingly, the knockdown of antisense production prevents PHO84 gene repression, even in the absence of Rrp6. Together, our data indicate that the stabilization of antisense transcripts results in PHO84 gene repression via a mechanism distinct from transcription interference and that the modulation of Rrp6 function contributes to gene regulation by inducing RNA-dependent epigenetic modifications.

相关报道:

基因沉默新机制有助于解决癌症治疗问题

《Nature》：“基因沉默”为治疗糖尿病带来希望

让基因沉默的新方法

治疗癌症的新基因沉默疗法

siRNA介导的基因沉默

在细胞内表达siRNA引发基因沉默

发育中胚胎的基因沉默现象

RNAi和基因沉默的历史回顾

DNA甲基化介导基因沉默研究进展

基因沉默技术：战胜抗药性白血病的新方法