Cell：潘多佳博士－果蝇和哺乳动物组织尺寸的控制机制
来自美国约翰·霍普金斯的研究人员最近发现，一种控制从昆虫到人类的动物器官尺寸的化学链反应可能决定了正常生长和癌症之间的差异。这项在9月21日的Cell杂志上发表的研究描述了当这个反应链被干扰时，器官如何失控生长并发生癌变。
该论文的主要作者、华裔分子生物学和遗传学副教授潘多佳（Duojia Pan，音译）解释说，这个链反应就好像多米诺骨牌一样，叫做Hippo途径，它将一根单独的化学基团添加到一个绰号叫做Yap的蛋白质上。一个好消息就是可能所有的器官上涨都能够简化成Yap蛋白上的这种单一的化学事件，但更好的消息是研究人员可能找到了癌症治疗的一个新靶标。
潘博士和同事之前对果蝇的研究发现，太多的Yap蛋白增加了生长诱导基因的负荷并导致器官的过度生长。
在这项新的研究中，研究人员想验证相同的效应是否也发生在哺乳动物中。该研究组对小鼠进行基因改造，使其产生高水平的Yap蛋白质，并且这种改变只发生在肝脏中。结果发现，这些动物的肝脏的尺寸是正常小鼠肝脏大小的五倍，并且往往有大的肿瘤形成！
这些实验结果让研究人员非常惊讶。当研究人员进一步对不同的人类癌细胞进行研究时发现，20％到30％的人类癌细胞含有增高水平的Yap蛋白。潘博士表示，他们推测细胞中过多的Yap可能导致癌变生长。
Yap与其他大部分的蛋白质一样，以多种形式存在。在这项研究中，研究人员发现这种蛋白质存在两种形式，一种携带一个磷酸化学标记，而另外一种形式则没有这种标记。而且，这种标记能够极大改变蛋白质在体内的行为。
当研究组用人为方法使这些细胞停止生长或缓慢生长，则这些细胞中的Yap附着上一个磷酸基团并从细胞核迁移到细胞质中。
潘博士表示，能够抑制Yap的药物可能终止癌细胞的生长，并且通过人为操控Hippo途径能够为使器官生长到移植所尺寸提供了一种途径。
Hippo肿瘤抑制途径是控制果蝇组织大小的一个关键的信号途径。Hippo信号途径通过促进细胞凋亡和细胞周期停滞来限制组织的大小。而且携带hippo突变的果蝇，其成熟结构会发生严重的过度生长。
2006年，来自得克萨斯大学M. D. Anderson癌症中心的华裔研究人员陶春姚（Chunyao Tao）、张新伟（Xinwei Zhang）等人在2006年10月10日的Current Biology杂志上发表了MicroRNA研究的最新发现。该研究组发现bantam microRNA是Hippo肿瘤抑制途径的一个靶标。
Hippo途径一直被认为是通过转录共活化因子Yorkie的磷酸化来调节基因表达，进而执行这种限制组织尺寸的功能。但是，Yorkie又是如何调节生长的呢？而且，目前接到Hippo信号途径功能的下游靶标基因大部分都未知。
在这项新研究中，研究人员报道说，果蝇的bantam microRNA是Hippo信号突的一个下游靶标。和Hippo信号途径一样，bantam microRNA通过调节细胞增殖和凋亡来控制组织的尺寸。
研究人员发现hippo基因突变细胞的bantam活性水平发生了上升，并且bantam还是Yorkie驱动的过度伸张所必须的。另外，bantam的过度表达已经足以消除yorkie基因突变细胞的生长缺陷，并抑制由Hippo过度活动所诱导的细胞死亡。Hippo能独立与另外两个Hippo靶标——细胞周期素E和diap1来调节bantam，并且bantam的过度表达能模拟hippo突变细胞的过度生长表征。这些研究数据表明bantam基因是Hippo信号途径调节细胞增殖、死亡和组织尺寸的一个关键靶标。
原始出处：
Cell, Vol 130, 1120-1133, 21 September 2007
Article
Elucidation of a Universal Size-Control Mechanism in Drosophila and Mammals
Jixin Dong,1 Georg Feldmann,2 Jianbin Huang,4 Shian Wu,1 Nailing Zhang,1 Sarah A. Comerford,5 Mariana F. Gayyed,3 Robert A. Anders,3 Anirban Maitra,2 and Duojia Pan1,
1 Department of Molecular Biology and Genetics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA
2 The Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA
3 Department of Pathology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA
4 Department of Molecular Biology, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA
5 Department of Biochemistry, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA
Corresponding author
Duojia Pan
djpan@jhmi.edu
Coordination of cell proliferation and cell death is essential to attain proper organ size during development and for maintaining tissue homeostasis throughout postnatal life. In Drosophila, these two processes are orchestrated by the Hippo kinase cascade, a growth-suppressive pathway that ultimately antagonizes the transcriptional coactivator Yorkie (Yki). Here we demonstrate that a single phosphorylation site in Yki mediates the growth-suppressive output of the Hippo pathway. Hippo-mediated phosphorylation inactivates Yki by excluding it from the nucleus, whereas loss of Hippo signaling leads to nuclear accumulation and therefore increased Yki activity. We further delineate a mammalian Hippo signaling pathway that culminates in the phosphorylation of YAP, the mammalian homolog of Yki. Using a conditional YAP transgenic mouse model, we demonstrate that the mammalian Hippo pathway is a potent regulator of organ size, and that its dysregulation leads to tumorigenesis. These results uncover a universal size-control mechanism in metazoan.
相关报道：
- 众说风云 (已有0条评论)
