PNAS：华裔石艳红神经干细胞最新研究进展

生物谷

在9月14日的PNAS网站上公示了来自美国加州贝克曼City of Hope研究所的华裔神经学副教授石艳红（Yanhong Shi，音译）领导的研究组的一项有关神经干细胞的最新研究进展。

TLX是一种对神经干细胞的增殖和自我更新至关重要的转录因子。但是到目前为止，TLX介导的神经干细胞增殖和自我更新分子机制还基本不清楚。

在这项新的研究中，研究人员证实TLX将组蛋白乙酰基转移酶（HDAC）召集导它的下游靶标基因，以抑制它们的转录，进而调节神经干细胞的增殖。

TLX能感与神经干细胞中的HDAC3和HDAC5相互作用。HDAC5相互作用区位于TLX残基959－385，该区域含有一个保守的核受体——coregulator interaction motif IXXLL。HDAC3和HDAC5都被召集导到了TLX靶标基因的启动子位置。HDAC的召集导致TLX靶标基因、cyclin-dependent激酶抑制剂p21CIP1/WAF1(p21)和肿瘤抑制基因pten的转录抑制。

HDAC活性抑制或HDAC表达的敲除导致p21和pten基因表达的激活，并且明显降低了神经干细胞的增殖水平——这意味着TLX相互作用HDAC在神经干细胞增殖过程中起到一个关键作用。

而且，一个TLX肽（含有最小HDAC5相互作用区域）能干扰TLX-HDAC5相互作用。这种相互作用的干扰导致p21和pten基因表达的显著活化，并导致神经干细胞增殖的明显抑制。

这些新发现证实神经干细胞通过利用TLX-HDAC相互作用来对p21和pten基因表达进行转录抑制的细胞增殖机制。

p21和pten基因都是重要的肿瘤抑制基因。此前的一项研究发现，p21基因与癌症和大多数的老年性疾病如关节炎、动脉硬化症和早老性痴呆等有重大的关系。这一研究结果有助于科学家研究新药来延缓疾病的进程。

芝加哥伊利诺斯州大学的Dr. Igor B. Roninson认为，当人体细胞受到破坏时，p21就会变得很活跃，合成一种可以阻止细胞生长的蛋白质，从而为细胞的修复争取时间。而且，随着机体的衰老，p21会越来越活跃。

Roninson和他的同事发明了一种可以控制p21活性的技术，运用这种技术，研究人员可以监测当p21基因启动时，人体哪些基因会被激活。结果发现，p21不但与细胞的许多生物学过程有关，而且还能激活一些与癌症和老年性疾病的相关基因。这些基因大部分含有疾病相关蛋白质的结构蓝图。例如，当p21激活APP基因时，APP就会产生β-淀粉肽，这种物质与早老性痴呆患者脑部老年斑的形成有关。p21还能激活感染性蛋白质SAA基因，从而导致动脉硬化症和关节炎。研究人员还发现，p21还与动脉疾病、癌症、早老性痴呆和老年等疾病的蛋白质合成有关。Roninson认为，p21的基因表达效果有助科学家研究可以阻断p21基因活性的药物，用于抗癌和延缓各种衰老性疾病的发展。

PTEN基因是定位于人体第10q23染色体上的肿瘤抑制基因。去年，第四军医大学西京医院普三科的研究人员在研究中发现，肝癌中PTEN表达阴性率为30.16％（19/63），显著高于正常肝组织0（0/8）和肝硬化组织7.15％（1/14）。随着恶性程度的增高，PTEN表达阴性率随之增加。PTEN表达阴性与是否转移及预后显著相关。结果表明，抑癌基因PTEN低表达多见于肝癌进展期，并与肝癌是否转移以及临床预后相关

Yanhong Shi

原始出处：

Published online before print September 14, 2007
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 10.1073/pnas.0704089104

Applied Biological Sciences

Orphan nuclear receptor TLX recruits histone deacetylases to repress transcription and regulate neural stem cell proliferation

( coregulators | NR2E1 | self-renewal )

GuoQiang Sun *, Ruth T. Yu ${dagger}$ , Ronald M. Evans ${dagger}$ ${ddagger}$ , and Yanhong Shi * ${ddagger}$

*Neuroscience Division, Beckman Research Institute of City of Hope, 1500 East Duarte Road, Duarte, CA 91010; and ${dagger}$ Gene Expression Laboratory, Howard Hughes Medical Institute, Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA 92037

Edited by Mark T. Groudine, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA, and approved August 6, 2007 (received for review May 2, 2007)

TLX is a transcription factor that is essential for neural stem cell proliferation and self-renewal. However, the molecular mechanism of TLX-mediated neural stem cell proliferation and self-renewal is largely unknown. We show here that TLX recruits histone deacetylases (HDACs) to its downstream target genes to repress their transcription, which in turn regulates neural stem cell proliferation. TLX interacts with HDAC3 and HDAC5 in neural stem cells. The HDAC5-interaction domain was mapped to TLX residues 359–385, which contains a conserved nuclear receptor–coregulator interaction motif IXXLL. Both HDAC3 and HDAC5 have been shown to be recruited to the promoters of TLX target genes along with TLX in neural stem cells. Recruitment of HDACs led to transcriptional repression of TLX target genes, the cyclin-dependent kinase inhibitor, p21CIP1/WAF1(p21), and the tumor suppressor gene, pten. Either inhibition of HDAC activity or knockdown of HDAC expression led to marked induction of p21 and pten gene expression and dramatically reduced neural stem cell proliferation, suggesting that the TLX-interacting HDACs play an important role in neural stem cell proliferation. Moreover, expression of a TLX peptide containing the minimal HDAC5 interaction domain disrupted the TLX–HDAC5 interaction. Disruption of this interaction led to significant induction of p21 and pten gene expression and to dramatic inhibition of neural stem cell proliferation. Taken together, these findings demonstrate a mechanism for neural stem cell proliferation through transcriptional repression of p21 and pten gene expression by TLX–HDAC interactions.

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