Cell: 华裔教授施扬文章解析疾病相关基因研究
生物谷报道：来自哈佛医学院病理学系，癌症生物学系的研究人员发现X连锁精神发育迟滞相关基因（X-Linked Mental Retardation Gene）与组蛋白修饰之间关系密切，并定义了H3的赖氨酸4去甲基酶（Lysine 4 Demethylases）家族。这为了解组蛋白修饰与疾病之间的关系提供了重要资料，这一研究成果公布在新鲜出炉的《Cell》杂志上。
这一文章的通讯作者是哈佛医学院的施洋教授，其早年毕业于上海第一医学院药学系，2004年成为哈佛医学院病理学系教授，2005年受聘长江学者讲座教授，主要从事病理学、生物化学以及分子生物学等方面的研究。
组蛋白甲基化是表观遗传修饰方式中的一种，参与异染色质形成、基因印记、X染色体失活和基因转录调控。组蛋白甲基化过程的异常参与多种肿瘤的发生，既往认为组蛋白甲基化是稳定的表观遗传标记，而组蛋白去甲基化酶的发现对这一观点提出了挑战，也为进一步深入研究组蛋白修饰提供新的途径。
近期的研究表明组蛋白赖氨酸特异性脱甲基酶1（lysine specific demethylase 1, LSD1）受限于单（mono-）和双（di-）H3赖氨酸4的去甲基化，但并不会受限于三甲基化（trimethylated）组蛋白H3赖氨酸4（H3K4me3）的去甲基化。
在这篇文章中，研究人员发现X连锁精神发育迟滞相关基因（X-Linked Mental Retardation Gene，XLMR）SMCX (JARID1C)可以逆转H3K4me3成di- 和mono-，而不是非甲基化产物。这个SMCX 基因可以编码一个JmjC域蛋白，并且其家族中的其它成员，包括SMCY、RBP2、和PLU-1也都可以令H3K4me3去甲基化。
研究人员也发现，严重SLMR病人点突变会减少SMCX去甲基化活性，并且斑马鱼和初级哺乳动物神经元的相关研究也说明了SMCX在神经元的维持，树突的发育，以及去甲基化活性方面的扮演了重要的角色。这些研究都说明了XLMR与组蛋白修饰之间的重要关联。
任务简介：
施扬
职称：教授
简介：
1960年3月生。1982年毕业于上海第一医学院药学系药物化学专业，获学士学位。1988年获美国纽约大学博士学位。1988～1991年，在普林斯顿大学分子生物学系从事博士后研究。1991年被聘为哈佛医学院细胞与分子生物学系助理教授；1993年受聘担任哈佛医学院病理学系助理教授，1997年晋升为哈佛医学院病理学系副教授，2004年晋升为该院病理学系教授。2005年受聘长江学者讲座教授。长期致力于病理学、生物化学以及分子生物学等方面的研究，研究成果在Nature、Cell、Genes&Dev等国际顶尖杂志上发表。
部分英文原文：
Cell, Vol 128, 1077-1088, 23 March 2007
The X-Linked Mental Retardation Gene SMCX/JARID1C Defines a Family of Histone H3 Lysine 4 Demethylases
Shigeki Iwase1, 3, Fei Lan1, 3, Peter Bayliss2, 4, Luis de la Torre-Ubieta1, 4, Maite Huarte1, 4, Hank H. Qi2, Johnathan R. Whetstine1, Azad Bonni1, Thomas M. Roberts2 and Yang Shi1,
1Department of Pathology, 77 Avenue Louis Pasteur, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
2Department of Cancer Biology, Dana-Farber Institute, 44 Binney Street, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA
Received 27 October 2006; revised 16 January 2007; accepted 9 February 2007. Published online: February 22, 2007. Available online 22 February 2007.
Summary
Histone methylation regulates chromatin structure and transcription. The recently identified histone demethylase lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is chemically restricted to demethylation of only mono- and di- but not trimethylated histone H3 lysine 4 (H3K4me3). We show that the X-linked mental retardation (XLMR) gene SMCX (JARID1C), which encodes a JmjC-domain protein, reversed H3K4me3 to di- and mono- but not unmethylated products. Other SMCX family members, including SMCY, RBP2, and PLU-1, also demethylated H3K4me3. SMCX bound H3K9me3 via its N-terminal PHD (plant homeodomain) finger, which may help coordinate H3K4 demethylation and H3K9 methylation in transcriptional repression. Significantly, several XLMR-patient point mutations reduced SMCX demethylase activity and binding to H3K9me3 peptides, respectively. Importantly, studies in zebrafish and primary mammalian neurons demonstrated a role for SMCX in neuronal survival and dendritic development and a link to the demethylase activity. Our findings thus identify a family of H3K4me3 demethylases and uncover a critical link between histone modifications and XLMR.
Corresponding author
3 These authors contributed equally to this work.
4 These authors contributed equally to this work.
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