非caspase依赖的化疗新手段

生物谷

        磷酸化次黄嘌啉脱氢酶（IMPDH）是一个以IMP从头合成鸟嘌啉核苷酸反应的限速酶。VX-944(Vertex  Pharmaceuticals,  Cambridge,  MA,  USA)是一个人类IMPDH的选择性、非竞争性小分子抑制剂。研究者介绍了以VX-944在体外实验中，通过诱导凋亡抑制人类多发性骨髓瘤（MM）细胞系的生长。白介素－6（Il－6）、胰岛素样生长因子－1，以及与骨髓基质细胞（BMSCs）的共培养，都不能保护MM细胞免受VX-944诱导的生长抑制。VX-944诱导的MM细胞凋亡只伴有少量的caspases  3，8，9激活。此外，总caspase抑制剂z-VAD-fmk，并不能抑制住VX-944诱导的凋亡和坏死。在VX-944诱导的凋亡过程中，Bax和Bak表达增加，线粒体释放凋亡诱导因子（AIF）和核酸内切酶G（Endo  G）进入胞质，这些现象暗示，VX-944引发的MM细胞凋亡主要通过非caspase依赖途径，其中涉及Bax/AIF/Endo  G信号通路。更重要的是，VX-944甚至能够在BMSCs共培养时放大阿霉素和左旋苯丙氨酸氮芥的细胞毒性。总的来看，实验数据证实，VX-944能够激活非caspase依赖的细胞凋亡通路，从而提供了，结合传统caspase依赖药物和VX-944以加强对MM细胞的细胞毒杀伤作用新疗法的理论基础。



        编者注：摘译自Novel  inosine  monophosphate  dehydrogenase  inhibitor  VX-944  induces  apoptosis  in  multiple  myeloma  cells  primarily  via  caspase-independent  AIF/Endo  G  pathway,  Oncogene  24,  5888-5896  (01  Sep  2005)。