化学基因学手段可促成肿瘤细胞加速死亡

生物谷

利用化学基因学手段对酵母进行筛选，研究者找到了一种以纺锤体检验点致活酶为靶点的抑制因子，可促成大规模染色体丢失以及细胞死亡的发生。

尽管肿瘤的破坏性很大，但单个的肿瘤细胞实际上是非常脆弱的。它们经常无法将其染色体正确地固定于纺锤体上。纺锤体是一种能确保染色体在细胞分裂前被均匀分布到细胞极区上的细胞微管结构。多年来，研究者一直试图利用肿瘤细胞的上述致命弱点，来破坏纺锤体的稳定性，从而抑制纺锤体检验点功能的发挥，增加染色体非对称分布的细胞的分裂速度，最终目的就是要杀死肿瘤细胞。负责调控纺锤体的蛋白质因此成了药物筛选的“有趣”靶点，但要搞清楚它并非易事。来自哈佛大学的Andrew Murray及其同事已经设计出了一种小分子识别系统，可以抑制酵母的纺锤体检验点，进而寻找到了目标靶点，有关成果已经发表在近期出版的《现代生物学》期刊上。

上述策略旨在培育出一种特定的酵母，可允许他们进行化学基因学的筛选工作。Murray这样解释他们的目标：寻找一些抑制纺锤体检验点的特定化合物，这些化合物可赋予细胞在常规条件下本不具备的繁殖增生能力。在四环素促进剂的控制下，他们将一个可激活纺锤体检验点的线状微染色体和一个具有负面作用的优势纺锤体检验点抑制剂集合起来。强力霉素的加入降低了抑制剂的功能，作为微染色体引起的纺锤体检验点控制激活效应的结果，生长停滞现象也被激活。研究者接着对一个有强力霉素存在情况下的小分子文库进行了检验，筛选出了五种化合物，这些化合物容忍细胞生长，因而推测它们很可能就是纺锤体检验点的抑制剂。

研究者选择了其中一种化合物进行深入研究，这种化合物被命名为cincreasin，即染色体不稳定增加型化合物。研究者通过对突变酵母的筛选，发现cincreasin导致了染色体的快速丢失和细胞在经过几次分裂后就很快死亡。只有那些和染色体分离有关的基因才显示出对cincreasin的敏感性，研究者从这些特定基因中找到了一个编码Mps1的基因。Mps1是一种和纺锤体调控有关的致活酶，被看作是cincreasin的“铁定”靶点。

在Murray看来，他们对Mps1的鉴定结果与对cincreasin的鉴定结果相比，是一个更为激动人心的研究进展。他说：“如果你是对肿瘤治疗研究感兴趣的那类人………你就会对cincreasin的结构问题毫无兴趣可言。你会关心这样的事实：人们已经发现Mps1是一个抑制型靶点，它对纺锤体检验点有毒害作用。”其它几个和纺锤体检验点有关的致活酶在过去已经被作为靶点进行研究过，现在正处于临床实验阶段。Murray推测说，如果有药物公司对推进他们的研究具有合作兴趣，他们将可以利用已有的筛选方案找到对Mps1更为有效的小分子抑制剂；这些小分子抑制剂再和其它纺锤体检验点抑制剂联合起来使用，很有可能就形成了一个针对特定肿瘤的有效治疗方案。

REFERENCES

Dorer, R.K. et al. A small-molecule inhibitor of Mps1 blocks the spindle-checkpoint response to a lack of tension on mitotic chromosomes. Curr. Biol. 15, 1070?1076 (2005). | Article | PubMed | ChemPort |