Nature子刊：抗癌海洋物质关键信息被发现

生物谷报道：来自美国加州大学圣地亚哥分校Scripps海洋学研究所海洋生物医药实验室取得了一项意外的发现。该发现使研究人员获得了一种海洋生物体内基础生物过程的关键信息。而这种海洋生物能够制造一种目前正在检测治疗人类癌症的天然产物。这一发现将可能使这种天然产物在治疗人类疾病方面产生新的价值。   

由Bradley  Moore领导的研究组发现了海洋细菌Salinispora  tropica中一种叫做SalL的酶。这种海洋细菌是Scripps的研究人员在1991年鉴定出来的。他们的最新研究成果发表在最新一期的《自然—化学生物学》（Nature  Chemical  Biology）杂志上。   

研究人员还鉴定出这种海洋细菌整合一个氯原子的一种新途径。已经知道氯是触发它的强大的抗癌天然产物生产的关键成分。之前知道的活化氯的方法是通过以氧气为基础的方式。这种新的方法则是利用未氧化的氯的策略。   

研究人员表示，这时一个非常意外的途径。目前知道的有超过2000种氯化天然产物，这项研究则是通过这种途径吸收氯的第一个例子。   

Salinispora  tropica衍生物salinosporamide  A目前正在进行治疗多发性骨髓瘤和其他癌症的I期人类临床试验。Moore领导的研究组在去年六月破解了这种细菌的基因组，从而为进一步的研究奠定了基础。   

Moore相信，这些发现为进一步将Salinispora  tropica用于药物研发提供了一个新的“路线图”。知道了天然物如何被合成，可以使生物技术和医药科学家能够操控关键分子来加工出新版本的Salinispora衍生药物。遗传工程可以开发出自然界中不存在的第二代化合物。   

研究人员评价说，这种与整合氯有关的SalL酶和它的新途径的发现还对了解今后发展具有特殊意义。   

海洋是目前开发相对较少的巨大资源库。这个宝藏蕴藏着可能对人类健康有益的大量天然物质。海洋资源的开发利用也是近年来的一个热点。值得一提的是，在2002年，第二军医大学药学院海洋药物研究中心发现叶托马尾藻、铁钉菜和蓝斑背肛海兔等三种海洋生物中，具有多种抗癌活性的化合物。   

我国科研人员在国际上的这一首次发现，是通过三年艰苦努力的结果。研究人员从我国东南沿海数十个海港、上百个岛屿，采集三百多份标本进行抗肿瘤药物成分的筛选，发现属于十五个科二十三种海洋生物具有不同程度的抗肿瘤活性。其中叶托马尾藻、铁钉菜和蓝斑背肛海兔的抗癌活性比另外二十种海洋生物更为明显。   

这三种海洋生物的生物活性和化学成分研究，为我国研究新的抗肿瘤药物，如抗甲状腺肿瘤、喉癌、淋巴瘤等的药物，提供了有价值的先导化合物，同时为进一步开发利用海洋生物提供了科学依据。

生物谷推荐原始出处：

Nature Chemical Biology 4, 69-74 (2007)
doi:10.1038/nchembio.2007.56

Discovery and characterization of a marine bacterial SAM-dependent chlorinase

Alessandra S Eustáquio1,4, Florence Pojer2,4, Joseph P Noel2 & Bradley S Moore1,3

 

Abstract

Halogen atom incorporation into a scaffold of bioactive compounds often amplifies biological activity, as is the case for the anticancer agent salinosporamide A (1), a chlorinated natural product from the marine bacterium Salinispora tropica. Significant effort in understanding enzymatic chlorination shows that oxidative routes predominate to form reactive electrophilic or radical chlorine species. Here we report the genetic, biochemical and structural characterization of the chlorinase SalL, which halogenates S-adenosyl-L-methionine (2) with chloride to generate 5'-chloro-5'-deoxyadenosine (3) and L-methionine (4) in a rarely observed nucleophilic substitution strategy analogous to that of Streptomyces cattleya fluorinase. Further metabolic tailoring produces a halogenated polyketide synthase substrate specific for salinosporamide A biosynthesis. SalL also accepts bromide and iodide as substrates, but not fluoride. High-resolution crystal structures of SalL and active site mutants complexed with substrates and products support the SN2 nucleophilic substitution mechanism and further illuminate halide specificity in this newly discovered halogenase family.

• 打印本文
• 告诉好友
• 加入收藏