化学生物学使用的大多数协议使用将小分子与天然蛋白质成键然后控制它们的方法. 然而, 当目标蛋白质在大的官能团中存在的时候, 选择性的控制每个蛋白质非常困难. 激酶(Kinase)在体内是一种使用ATP作磷酸化蛋白质及其它底物的辅助因子的酶. 蛋白质磷酸化, 是重要的信号传递系统的开关, 指导蛋白质结构的修饰. 当生长因子或激素绑到一个细胞表面上的受体时, 多种激酶逐渐活化, 信号被传输. 有时, 一种激酶通过磷酸化活化另一种. 因此, 如果我们能将某个激酶磷酸化特定蛋白质的途径做成谱图, 这将为解释细胞与细胞表面受体结合后细胞内信号如何传递提供重要线索. 一个研究方法是在存在以放射性标记磷酸基的ATP给出的信号同时, 检测蛋白质与放射性标记的P成的键. 虽然如此, 因为已经知道人体内存在数以千计的激酶, 找出每种激酶的功能并不容易, 因为它们有可能是逐步活化的, 也可能是平行的.
最近加州大学旧金山分校的Shokat博士发展了一种新的方法以解决这个问题. 每个激酶包含ATP成键位点, 而且它们有非常相似的结构. Shokat研究组选择了一种激酶, 他们想要研究它的功能, 将一些体积大的有ATP成键位点的氨基酸替换为一些小的氨基酸. 利用基因工程技术, 基本上仅有激酶本身被改变. 蛋白质有了游离的成键位点, 而且由于对ATP亲合性显著降低, 在磷酸化反应中已不能作催化剂. 当一个合适的修饰ATP分子被连接到游离的的位点时, 激酶恢复活性. 重要的是其它数以千计的激酶不使用这个被修饰的ATP作酶作用物. 瞧! 如果被修饰的ATP带有放射性标记并被插入细胞内, 所有放射性P标记的磷酸化的蛋白质都成为修饰了的激酶的酶作用物.
另一方面, 合成仅与游离的修饰后的ATP成键的选择性抑制剂不是很困难, 可以在不影响其它激酶的条件下研究有关的激酶的抑制. 这证明了从天然的蛋白质的经结构修饰得到的人造蛋白质, 能通过人造ATP维持生物活性. 这种方法代表了一个新的研究方向, 不仅是蛋白质信号传递研究的, 而且是整个生物学化学研究的.
