如果是小分子芯片而不是蛋白质芯片那会怎样呢? 那将会是一个非常诱人的方法, 如果药物候选分子可与蛋白质成键, 那就可以将其置于高密度芯片之上. 尤其筛选大量来自文库的化合物的时候, 我们现在的筛选需要耗费太多时间和精力. Schreiber的小组发明了一项技术, 可以合成小分子并且使用分子的酸性基团将它们点到底部活化的芯片上. 但是，仍然缺少实证层面上的论文. 尽管基础技术的发明层出不穷, 一个具有实际价值的芯片仍然等待人们去开发.
<http://www.cgr.harvard.edu/macbeath/index.html>
2001年, Schultz小组通过联合使用PNA(肽核酸)标记的小分子和DNA地址芯片技术而发展了新的小分子芯片(Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 2001, 40, 3152-3155).十年前就发展了单珠单分子下的编码和解码法, 但是给标记合成编码需要额外的化学修正, 而且由于珠子的体积合成化合物的量受到限制. 在新方法中, PNA是编码标记, 带有标记的文库化合物直接与芯片上对应的DNA序列相关联. 结果是, PNA和DNA形成双螺旋, 小分子文库化合物露在双链的顶端. 通过对芯片上特定地址解码来识别化合物. 实验使用的例子是 cyctein蛋白酶抑制剂, 证明了PNA标记不干扰抑制剂的活性. 然而, 这些以PNA标记的分子将不能穿透细胞膜, 这对于以细胞为基础的筛选可能不太合适.
许多公司宣称他们具有小分子芯片技术, 但是他们大部份是为高通量筛选准备的小圆片或薄膜排列. 一家德国的新诞生的公司, Graffinity, 才是真的用共价键将小分子附到芯片表面, 并以蛋白质键筛选. 他们合成含硫末端的小分子然后利用S与Au间的强键将这些分子连到金的表面. 利用Biacore Inc.的SPR(表面等离子体共振)技术测量蛋白质成键. 当他们不需要用萤光探头标记蛋白质时由于硫易反应的内在本质, 分子不适合作功能化验.
