虽然在几乎所有的生物中，遗传密码都是通用的，但是，在生物进化的过程中，遗传密码也是不断地进化的。现在关于遗传密码的进化主要有两种假说，分别是渐进进化与随机进化。这正好与生物技术中对遗传密码研究的两个基本研究手段相对应。它们分别是“由上至下”与“由下至上”这两种方法。现代生物技术的组合运用为密码子进化的研究提供了新的方法。
虽然遗传密码的发现已经有了40多年的历史，但是这给中仍然有很多悬而未决的问题。关于密码子起源的一个很重要的假说是“凝固事件假说”('frozen accident')，即密码子与氨基酸的对应关系在某个时间被固定下来，并且很难被改变，这个假说是由Francis Crick提出的。在这个假说被提出来以后，又有另外的假说被提了出来：其中的立体化学假说(stereochemical hypotheses)，指出密码子与同源氨基酸之间存在直接的相互作用；生物合成假说(biosynthetic hypotheses )，提出密码子的进化与氨基酸生物合成的进化是并列的。
生物的密码子虽然在大体上被固定了下来，但是，自然界中仍存在一些改变了的密码子的现象。例如线粒体的基因组已发现27个改变了的密码子，在Candida albicans这种生物中，亮氨酸密码子CUG被更多的解码为丝氨酸，终止密码子有时会被硒代半胱氨酸（selenocysteine）和吡咯赖氨酸（pyrrolysine）解读。主要有两个假说解释这些现象，分别是“不明确中间体假说”（ambiguous intermediate）和“密码子捕捉假说”（codon capture）。
Trends in Ecology & Evolution
Volume 19, Issue 2 , February 2004, Pages 69-75 详见原文
