郑仲承
（中国科学院上海生物化学研究所，上海 200031）
关键词 免疫激活 分子机制
“处决执照”(licence to kill)这个名字我们恐怕不陌生。凡是看过“007”电影的人都知道，詹姆士.邦德是持有“处决执照”的特工人员。虽然在工作中，他难免会杀人。但是，有了这张执照的约束，他就不能一时兴起地大开杀戒，不分青红皂白地乱来。若有犯规，他的处决执照就要被没收，他就不再拥有这种权力。那么，这与细胞有什么关系呢?为什么说细胞内有“处决执照”呢?
原来，当生物体的细胞被细菌或者病毒感染时，为了保护身体的其他部分不受侵害，机体的免疫系统就会采取极端的措施——杀死这些受感染的细胞!这种机制叫做利他性的细胞死亡。我们在《生命的化学》1996年第2期已经作过介绍。问题是这个作用的分子机制是什么?这种操纵显然是有极大的、潜在的危险性的，是必须受到严格控制的——不能没有，也不能乱来!
细胞内谁是持有处决热照的职业杀手呢?看来，细胞的这种调控机制要比“007”的好得多：它把处决与执照之两种功能分开，从而保证这类具有很大破坏性任务的执行受到严格控制。好比开保险柜一样，必须同时有两个钥匙持有者在场才能进行。
早就知道，细胞内担负清除受感染细胞任务的是一种叫做杀伤细胞的T淋巴细胞(TK)，可以说，它就是细胞内的职业杀手。可是，在一般情况下，它是没有活性的。为了产生杀伤感染细胞的功能，它必须被激活。起初认为，这个激活过程只需要无活性的TK细胞与在抗原提呈细胞(APC)表面的Ⅰ类主要组织相容性复合物(MHCI)所结合的抗原肽相识别并与之相互作用就可以实现了。后来发现，只是这样的相互作用并不足以激活TK细胞。于是，又提出了一个有辅助T淋巴细胞(Th)参与的机制。即认为同一个APC上有对TK和Th两种细胞专一的不同抗原存在，TK细胞和Th细胞各自识别并结合自己的抗原。然后，被激活的Th细胞释放出细胞因子(比如IL-2)作用于TK细胞，才使TK激活。实验表明，直接加入IL-2可以模拟Th细胞的作用，使这个模型似乎很有道理。可是，仔细分析一下，问题又来了。首先，要让两种对稀有的抗原有专一性作用的细胞(TK和Th)在同一个APC细胞上面相聚，这种几率简直是很低的；其次，实验表明，有时在没有Th细胞情况下，TK还能发生细胞杀伤作用。说明，TK激活时，Th是需要的，但不是绝对必需的。于是，又提出了一个新的理论，即“执照”模式。这个模式认为，Th细胞在识别其在APC上的抗原后，就发出了一个信号，将APC激活，或者说，给APC以一张“执照”。有了“执照”的APC才能够激活TK细胞。活化的TK细胞就可以执行它的杀伤任务。在这个模式中起关键作用的是特殊的、专业的APC细胞。研究表明，许多细胞都可以起APC的作用，但是只有树突细胞(dendritic cell)才有幸具有这种“发执照”的功能。树突细胞在机体所有的组织中采样，并迁移进入淋巴结，在那里将抗原提呈给T淋巴细胞(Th)。那么，Th细胞又是如何激活树突细胞的呢?
最近，有三个研究组分别进行的实验阐明了这个“处决执照”产生的分子机制。其共同结论是：被抗原激活的Th细胞的细胞膜上产生了CD40L(CD40的配体)，它与APC细胞膜上的表面受体CD40相互作用，就激活了树突细胞，或者说给树突细胞以执照。然后，被激活的树突细胞就可以与没有活性的TK细胞相互作用而将它激活，让它起到机体内杀手的作用。实验表明，对于缺乏Th细胞的小鼠来说，即使给它注射有能被TK细胞识别的抗原的APC不能引发杀伤反应。但是，令人惊异的是，如果给这种小鼠注射CD40的抗体，这抗体就能起到Th的代理人作用与APC上的CD40结合而激活APC，并诱发TK活化。说明只要APC上的CD40与别的分子相互作用了，APC就能被激活。相反，如果给以CD40L的抗体，则会阻断TK的激活。同样，缺乏CD40或CD40L的小鼠也不能产生这种作用。为了进一步验证这个机制，又在离体情况下进行实验。结果证明，在离体培养的树突细胞中，或者虽然是体内，但是树突细胞没有事先用CD40抗原或者Th细胞刺激过时，都不能激活TK。这些结果都证明，Th的CD40L与APC的CD40相互作用的确是APC激活的前提条件。
发现树突细胞是持有执照的细胞的意义是什么呢?在于发现它除了Th激活外，还能被许多其他因素激活。静止的树突细胞只有很少的MHCI和其他共刺激分子，所以难以激活TK。但用发炎细胞因子(如IL-8)和能够上调MHCI和共刺激分子的细菌产物，都可以激活树突细胞。如给小鼠注射流感病毒，就可以激活树突细胞，结果也激活了TK。而且，通过CD40作用而被激活的树突细胞还可以增加其细胞因子，特别是IL-12的产量。反过来，IL-12本身又可以激活TK，形成一个正反馈。
由此可见，来自病原体、发炎细胞因子和Th的刺激都在树突细胞上整合起来了。被各种不同途径激活的树突细胞最终激活T细胞响应，从而使机体能够对各种侵犯性刺激作出恰当的反应。
如果能够巧妙地激活树突细胞就可能开创出一些全新的接种疫苗和治疗方法。因为，虽然树突细胞在到达淋巴结以前，已经在身体的各个组织中巡查过，把各种抗原都携带在身上。但是，有些抗原刺激免疫反应的能力非常弱。比如，肿瘤专一抗原，它们不属于炎性因子，没有这种因子特有的作用。特别是，哺乳动物的原发性肿瘤可以在体内滞留很久才爆发出病症。在长期的肿瘤潜伏过程中，机体的免疫系统已经对它作出过反应。可以说，机体对这种抗原已经“麻木”了，失去反应性了。但是，如果有办法，比如用抗CD40的抗体激活树突细胞，就有可能使带有这类抗原的树突细胞进一步激活肿瘤专一性的TK细胞，并将这些肿瘤杀死。
树突细胞将是引起生命科学研究者注目的一个新星，但愿它能给我们带来新的思路和希望!!
本文原刊登在《生命的化学》
