查锡良 上海医科大学生物化学教研室, 卫生部糖复合物重点实验室, 上海 200032
粘着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是整合蛋白介导的信号转导中的重要成员,有酪氨酸蛋白激酶活性,并可自身磷酸化；具有类似FAK作用的FAK家族新成员不断发现。新近发现FAK可抑制细胞凋亡,FAK本身是胱冬肽酶(caspase)的底物。作为信号分子的FAK,还与细胞内其他信号转导通路存在串话(crosstalk),直接参与了细胞多种功能的调节。
关键词 细胞粘附；粘着斑激酶；信号转导；细胞凋亡
Progress of Cell Adhesion Mediated Signal-Focal Adhesion Kinase
ZHA Xi-Liang
( Department of Biochemistry, Ministry of Health Key Laboratory of
Glycoconjug ate, Shanghai Medical University, Shanghai 200032, China )
Abstract Focal adhesion kinase (FAK) is an important component in i ntegrin me diated cell adhesion. It has tyrosine kinase activity and is capable of self-ph o sphorylation. New members of FAK family have been found recently with similar fu nction of FAK. FAK can suppress cell apoptosis and also is an substrate of caspa se. As a signaling molecule, FAK takes crosstalk with other signal transduction pathways within cell. It regulates various cell effect directly.
Key Words Cell adhesion； Focal adhesion kinase； Signal transduction； Apoptosis
近代细胞生物学的发展,早已认识到细胞粘附不单纯是机械连接,但它所涉及的复杂信号转导近十年才有所了解。在研究细胞表面粘附分子种类、结构及可能作用的基础上,探讨这些粘附分子所介导的信号转导过程已成为信息传递领域的新热点。整合蛋白(integrin)是广泛存在于各种哺乳类动物细胞的主要粘附分子之一,它引起细胞与基质成分粘附而介导的信号转导,特别是胞内第一个信号分子——粘着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)的研究倍受重视,现已初步了解整合蛋白介导信号转导的主要信号分子及其网络结构,特别是FAK的分子结构。本文就FAK的研究新进展作一综述。
1 FAK家族新成员［1,2］
FAK本身是一个分子量为125kD的酪氨酸激酶,它缺乏跨膜区,似乎是一个纯粹的细胞质酪氨酸激酶,但又不含胞质酪氨酸激酶和其他生长因子受体作用蛋白质常有的SH2和SH3结构域,可见FAK结构之特殊性,其归类还悬而未决(图1)。已发现FAK分子中397和925位的酪氨酸残基可被磷酸化,其活性随整合蛋白在细胞膜表面聚集而升高。这种整合蛋白诱导的FAK磷酸化主要依靠β亚基的胞内结构域,也即整合蛋白成簇排列后,其β亚基胞内结构域的信息使FAK激活。此外,瞬间Ca＋浓度升高及PKC活性升高也可协助促成FAK磷酸化而活化。FAK邻近C端有一序列能与聚焦粘附部位趋近,称聚焦粘附靶标(focal adhesion targeting,FAT)序列,桩蛋白(paxillin)也与FAK中C端的一个序列结合。而在体外实验中FAK邻近N端的序列可与数种整合蛋白β亚基胞内结构域的人工合成肽结合。这些结合都使FAK分子与聚焦粘附部位接近。然后FAK分子中磷酸化酪氨酸位点与含SH2结构域(即Src同源序列2,能专一地与蛋白质中含磷酸酪氨酸的模体结合)的胞内蛋白质结合。通过这些复杂的相互作用,以FAK为中心的整合蛋白介导信号转导得以起始。
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新发现两个与FAK作用相同但氨基酸顺序不同的酪氨酸激酶——粘着斑激酶B(FAKB)和相关粘着斑酪氨酸激酶(related adhesion focal tyrosine kinase,RAFTK),因而推测FAK家族新成员还会不断被发现。 1.1 FAKB 在T或B淋巴细胞中发现作用类同于FAK的FAKB,受细胞表面受体CD2和CD4与其配体结合而激活,此外整合蛋白β2亚基介导的信号也可激活FAKB。FAKB与FAK不同,含有SH3结构域。FAKB在信号转导时形成的蛋白质复合物,包含磷脂酶C-r1(PLC-r1)和pp35/36酪氨酸磷酸化蛋白质,FAKB分子中的SH3结构域能专一地与PLC-r1结合,最终通过信号转导产生生物效应。 2 FAK和细胞凋亡［3,4］ 尽管FAK的确切功能尚不清楚,但若干实验均提示FAK可能有两个作用,一是在细胞铺展和移动时,FAK参与粘着斑形成和调节；二是FAK参与信号转导过程,以告知细胞核其细胞已锚定了。近年有关FAK在细胞凋亡中的作用也业已肯定。 3 FAK与细胞因子的串话(crosstalk)［5～8］ 人们早已注意到ECM结合细胞后所引起的促进细胞铺展、移动、增殖和分化等细胞生物学变化,与其他若干细胞因子或生长激素所诱导的细胞生物学功能变化有许多相同之处。那么,一个信号的转导与另一个信号转导,在胞内是否存在交叉以加强生理效应,一直受到科学家的关注。就细胞因子的信号转导途径来说,主要有JAK-STAT途径、PI3K-C-myc途径和RAS-MAPK途径等。而ECM-整合蛋白介导的,FAK参与的信号转导途径主要是RAS-MAPK途径,因此二者信号转导有交叉的可能,也即人们所说的串话。新近在JAK-STAT和PI3K-C-myc途径中也发现串话,这使原本复杂的信号转导网络更显得纵横交叉串话频频。 通信联系人： Tel, 021-64041900； Fax， 021-64039987； e-mail, xlzha@s hmu.edu.cn 作者单位： 参考文献(Reference) 1 Schwartz M A. Integrins, oncogenes and anchorage independence. J Cel l Biol, 1997,139： 575-578 |
