去甲二萜生物碱化学的研究进展

范举正　　

　　80年代以来，二萜生物碱化学的发展趋势之一是对化学反应的研究。文献^［1～4］归纳了1992年前此类化合物的化学反应。二萜生物碱主要分为去甲(C₁₉-)二萜生物碱(A)和C₂₀-二萜生物碱两类。现着重对1994～1996年去甲二萜生物碱化学反应方面的研究进行概述。

　　当试图由deltaline1(1)与SOCl₂在干燥苯中反应制备(3)时，发现微量水分对产物影响很大^［5］。改用未重蒸苯，得(4)(收率30%)。(4)示出一个醛基信号(δ_H9.47，δ_C198.8)和一个四取代双键信号(δ_C141.4，130.9)。(3)在甲醇／水(45℃)条件下可转化为(4)(收率88%)。当(3)用n-Bu₃SuH还原时，可以很好的收率得到(5)。但改用LiAlH₄进行还原时则得到(6)和(2)(收率为60%和16%)。
　　将(3)或(4)与甲醇-氢氧化钾反应均得到(7)。与(4)比较，其氢(碳)谱中无乙酰基信号。

　　生成化合物(4)和(7)的可能机理如下图所示。中间体(8)由Grob裂解得到^［6］，要求C_α-Cl键与C_β-C_γ键必须处于反式共平面。

　　Bai Yili等^［7］对乌头碱型二萜生物碱C(8)-长链脂肪酸衍生物的合成进行了系列研究。乌头碱型二萜生物碱与长链脂肪酸在抽真空下13.3～66.6Pa加热(110℃)反应3 h，可以得到预期产物(40～50%)。但反应体系中必须加入少量吡啶，多加则目标物收率下降。
　　乌头碱(aconitine)与系列长链脂肪酸反应时，除得到目标物(10～14)外，还分得副产物15(30～35%)，以delphinine进行反应时，则得到目标物(16～21)和副产物(22～24)；以delphisine(25)为原料反应时，由于C(1)-α羟基的差向异构化而难以得到预期产物^［8］，将其乙酰化保护后再进行酯化反应则得目标物(26)及副产物(27)。此外，在该项研究中还得到其它三个乌头碱型二萜生物碱C(8)-长链脂肪酸衍生物falconerine-8-palmetate(28)、14benzoylmesac-onine-8-palmitate(29)和8-deaceryl-pseudaco-nitine-8-palmitate。

　　Methllycaconitine(MAL)32由于其烟碱样乙酰胆碱受体(nAChR)拮抗活性而受到重视。Blagbrough IS等^［9］对MIL的合成进行了研究。Lycoc-tonine31中C(18)-OH虽为伯羟基，但因与类似新戊基的C(4)-［C(3)-C(5)-C(19)］-C(18)相连，其空间位阻较大，酰化困难，故选用活性酸酐(35)并以DMAP(4-dimethylamino-pyriding)为催化剂进行酰化反应(DMF，27h，70℃)得到选择性C(18)-OH酰化产物(33)(21%)。在此条件下，(31)中7-、8-位羟基不发生酰化反应。将(33)与(36)反应得(34a)和(34b)(CH₂Cl₂，28 h，25℃)。(34a)和(34b)脱水环合生成(32)，需在CDI(carbonyl diimidazole)催化下进行(CH₂Cl₂，48 h，25℃)，所得(32)收率为55%。Jacyno JM^［10］等将(31)在p-TsCl/吡啶中与(38)反应得lycaconitine(37)。

　　Hardick DJ等^［11］还以乌头碱为原料进行了MLA类似物的合成研究。乌头碱(39)经选择性去甲基化得16，18-二氧-去甲基乌头碱(40)。当(40)与(52)反应时(DMF，70℃，45%)仅得到3-位酯化物(41)而非18-位酯化产物。对乌头碱3-位羟基乙酰化保护后再以Me₃SiI进行去甲基化(二氯甲烷，25℃)，却未能得到预期的C(18)-氧-去甲基物，仅得到化合物(42、43、44)(比例为1∶3∶3)。推测由于C(3)-乙酰基的存在阻止了C(18)氧-去甲基化，将3位-OH还原得化合物(45)^［12］。在温和条件下与Me₃SiI反应(10 h，25℃)即可得到预期产物(46)(48%)，同时还得到少量化合物(48)(19%)。(46)与(52)反应得(47)(45%)，其分子中8位和14-位酯基仍保留。将化合物(47)与(53)反应(二氯甲烷，25℃)得化合物(49)和(50)，不经分离，直接与CDI反应(25℃)，最终得到化合物(51)(51%)。

　　Bai Yili等^［13］对去甲二萜生物碱氮氧化物的制备和结构确证作了系列研究，共合成了8个去甲二萜生物碱氮氧化物(54-61)。并发现，将去甲二萜生物碱与间-氯过氧苯甲酸在室温下反应3 h，可以得到较高收率的相应氮氧化物。去甲二萜生物碱氮氧化物与相应的去甲二萜生物碱比较，其氢(碳)谱具显著特征：NCH₂由于去屏蔽效应，其δ_H由通常的1～1.2移至1.4～1.5；C(17)、C(19)和C(20)δ_C则向低场移12～20，由形成氮氧化物而引起的较为显著的δ_C的变化见表1。
　　去甲二萜生物碱的选择性去甲基化由于8-位和14-位酯基以及环上羟基及氮烷基的取代而具有挑战性。
　　将乌头碱(39)与HBr/醋酸反应，根据文献［14］，(64)在该反应条件下得到化合物(65)和(66)，故推测其可能的反应产物为C(18)、C(16)去甲基化后的乙酰化产物，但实际上仅得到化合物(62)和(63)(1∶1)^［15］。(39)中3-位羟基的存在是生成(62)和(63)的关键因素。3-位羟基被乙酰化后，有利于C(18)甲氧基进攻C(6)甲氧基中氧原子，发生分子内取代反应而得到(62)和(63)。有趣的是，化合物(63)还发生了C(1)-氧去甲基化反应。

表1　C₁₉二萜生物碱氮氧化物与母体生物碱¹³C NMR的差别^*

　　(39)与Me₃SiI在温和条件下反应(二氯甲烷，25℃)可得到C(18)-氧去甲基化物(67)和C(18)、C(16)-二-氧去甲基化物(68)。两者的比例随反应时间不同而变化；4 h原料完全反应，此时，(67)和(68)的比例约为3∶2，收率分别为34%和25%，再反应20 h，则仅得到(68)(60%)^［15］。
　　(39)与BBr₃反应(无水二氯甲烷／乙醚，25℃或-78℃)，产物复杂。改用NaI/AlCl₃进行去甲基化反应(乙腈，25℃)，得化合物(68)和(69)，收率分别为42%和22%。却未观察到(67)的生成，而以Me₃SiI进行反应时，则未得到(69)。由此可知，用Me₃SiI和NaI/AlCl₃进行去甲基化时，C(18)-和C(16)-氧去甲基化的顺序刚好相反，为区域选择性去甲基化提供了方法。同时，两者均能得到C(18)、C(16)-二-氧去甲基化物(68)^［15］。

　　在1994～1996年间，去甲二萜生物碱的化学反应研究有了进一步的发展，对重排反应、系列衍生物制备和区域选择性去甲基化反应等方面进行了较为深入的研究，促进了生物碱化学的发展；对生物活性分子及其构效关系的研究逐渐成为去甲二萜生物碱的化学反应研究的重点，这将有利于发现新的和更为有效的活性成分和药物。