一、肾癌的细胞与分子遗传学
肾癌中以主要起源于肾皮质的肾细胞癌（RCC）最常见，占80％-85％；其次为肾盂移行细胞癌，占成人肾癌的15％-20％；及儿童的肾母细甩瘤（Wilms瘤）。RCC占合部癌症的2％左右，估计到2000年全世界RCC的死亡人数每年将超过10万人。男性患者比女性多2倍。吸烟、肥胖（尤其是女性）、高血压及其治疗、单用雌激素治疗及石油产品等为主要的高危因子。
肾细胞癌的细胞和分子遗传学
最新的RCC分类及其与细胞遗传学的关系列于表12-1。
表12-1 肾细胞癌的病理分类及其细胞遗传学化变化
| 病理分类 | 生长方式 | 细胞起源 | 细胞遗传学变化 | 发生率（％） | |
| 主 要 | 次 要 | ||||
| 透明细胞癌 | 腺泡状，肉瘤样 | 近曲小管上皮细胞 | 3p- | +5,+7,+12,-6q,-8p,-9p,-14q,-Y | 75-85 |
| 嗜色细胞癌 | 乳头状，肉瘤样 | 远曲小管上皮细胞 | +7,+17,-Y | +12,+16,+20,-14 | 12-14 |
| 嫌色细胞癌 | 实质性，管关，或肉瘤样 | 皮质部集合管的插入细胞 | -Y,-1,-2 | -6,-10,-13,-15,-17,-21 | 4-6 |
| 嗜酸性颗粒细胞瘤 | 巢状，索状，或管状 | 皮质部集合管的插入细胞 | +7,-1,-Y,线粒体DNA异常 | t(9；11)(p23；q12),t(5；11)(q35；q13) | 2-4 |
| 集合管细胞乳癌（Belliniduct） | 乳头状，肉瘤样 | 髓质部集合管上此细胞 | -1,-6 | -14,-15,-22 | 1 |
虽然大多数RCC的危险增加4倍。有几中以常染色体显性方式遗传的少见的家旄生RCC，患者的年龄较轻（30-40岁发病），出现双侧性和多灶性肿瘤等特征。对它们的细胞和分子遗传学研究不仅发现了一些反复发生的、非随机的染色体异常，还从中找到了一些与散发性肾脏肿瘤发病机制有关的基因线发索。
Von Hipple-Lindau病(VHLD)是一种常染色体显性遗传的家族性多癌综合征，患者常有累及肾、胰和其他骨脏的血管瘤性和囊肿性病变，民括视网膜和内脏器官的血管瘤、中枢神经系统的血管母细胞瘤、多发性双侧肾囊肿伴上皮的增生和异型增生（是RCC的癌前病变）、嗜铬细胞瘤及RCC（在30%-40%的 VHLD患者中发生）。细胞遗传学研究发现其瘤细胞在染色体3的短臂上总有缺失。分子遗传学研究已鉴定VHL基因位于染色体3p25上。VHLD基因参与控制基因的转录，其编码的蛋白质藉结合两种转录延伸因子复合物中的高节亚单位延伸素（elongin）B和C而抑制转当的延伸。VHL基因代表一种多效基因，其突变可产生多种在表型上和临床明显无关的效应。
家族性（非VHLK相关的）非乳头状RCC，发现在染色体3q和染色体6或8之间有平衡易位者也诱发RCC，如：t（3；6）（p13；q25.1）及t(3；8)(p14.2q24.1)，其裂点位于VHLD基因的近侧（在3p13和3p14.2）。
上述两种家性RCC的一致性3q重排现象提示DNA节段的丧失在这些肿瘤的起源（均起源于近曲小管上皮细胞）、组织学类型（均为透明细胞癌）、生长方式（均非乳头状，而呈实质性生长），及其演变中起重要作用。在散发性透明细胞型RCC中也发现97％的肿瘤中染色体3p的缺失，更支持在染色体3p上存在抑癌基因。按Knudson的两次突变学说，在遗传型RCC中累及此基因的第一个等位基因的种系突变，使家族成员患癌的危险增加，而另一个可发生在体细胞中野生型等位基因的失活而导致肿瘤发生；在非遗传性的散发性RCC中，两个突变均发生在体细胞中，使此抑癌基因丧失抑国能而形成肿瘤。除在RCC中3p上的LOH外，在5q,6q,10q,17p,及19p上也发现LOH，说明存在与RCC的致癌过程有关的几种抑癌基因的改变，并与不良预后相关，Sandberg等最近提出RCC的多种基因突变的发病模式如下（图12-1）。
图12-1 RCC的多种基因突变的发病模式
至于散发性RCC和VHLD相关遗传性RCC，究竟是由染色体3p上同一个基因的缺陷所致，还是由不同的基因所引起，尚待进一步的分子和细胞遗传不的研究来确定这缜基因是分开、还是一致。
家族性乳头状RCC是一种少见的RCC组织学类型，以常染色体显性特征伴不完全外显的方式遗传，反映在肿瘤的发病年龄早晚不一（自中至老年）。细胞遗传学研究已证明，它是由于 不同套的染色体异常，乳头状RCC不显示染色体3p异常，而以染色体7和17的增加（即多体性）及在男性中Y染色体的丧失为特征。此外，染色体12，16和20的三体性也可发现，erb-B基因家族癌基因定位于染色体7和17，也可能参与乳头状RCC生成。Y染色体的丧失在85％乳头状RCC中出现，此外还发现X染色体短臂的易位，如t(X；1)（p11.2；q21）,t(X；1)(p11.2；q34.1),t(X；1)（p11.2；q21.2）及t(X；17)（p11.2；q25）等，它们的共同的裂点为Xp11.2，提示该区的改变可能在男性乳头状RCC的发生中起作用。最近发现一种转录因子（TFE3）定位于Xp11.2，但其功能未明。
关于RCC的分子遗传学的改变，最近的研究集中在癌基因、生长因子与其受体及细胞周期的调节因素方面。在大部分散发性肾癌中曾发现c-myc基因的活化和表达增加，但并未观察到其预后意义。c-erb-B1mRNA的水平也常增加，可能在RCC的发生和进展参与。EGFR及其配体，TGF-α，以及IGF受体在RCC中过度表达，可增强RCC中的细胞增生，在RCC的进展和演变中起作用。但erb-B2(HER2/neu)在RCC中低表达，与EGFR呈反比关系。血管生长因子，如bFGF及VEGF与RCC中常发现的血管丰富及血道转移有关，故有预后意义。p53基因突变在RCC中并不多见，大约1/3RCC中有P53蛋白质的合成，与转移有关。Rb基因及周期素依赖性激酶（Cdk）抑制基因p21及p16的改变转少，ras基因的突变也罕见。
肾母细胞瘤的细胞和分子遗传学
肾母细胞瘤，是肾脏的一种胚胎性恶性肿瘤，因其首先被德国医师Max Wilms描述而又名Wilms瘤（WT）。它起源于胎肾的后肾胚基，是儿童期最常见的肾脏肿瘤，占儿童恶性肿瘤的6％-7％，其发生率为1、10000。大多为散发性；但也有家族性病例报道（仅占1％-2.4％），以常染色体显性方式遗传伞不完全外显性。WT可与某些遗传的先天性疾病有联系：如无虹膜症；WAGR综合征（患有WT，无虹膜，生殖泌尿道畸型及智力迟钝，伴组成上不均一性缺失染色体11p13）；Denys-Drash综合征（WT，雌雄间体障碍及肾病变，与染色体11p13的基因座有关）；Wiedemann-Beckwith(WB)综合征（包括脐疝、巨舌、巨人症或半侧肥大的一种过度生长综合征，与11p15染色体的基因座有关）。WT在WAGR综合征中的发生率起过30％，在Denys-Drash综合征中超过90％，在WB综合征中<5％。总的算来，患这些综合征的患者占所有WT患儿病例总数的5％以下。此外，WT还常伴有肾脏发育畸型，特别是明源性残余，被认为是WT的前驱性病变，可以在30％-40％WT患者的肾脏中被发现。其中之一是在肾叶内任何部位，民括肾窦及肾盂肾盏的壁上，称为肾叶内肾源性残余；另一种为位于肾叶周围的，称为肾叶旁肾源性残余。
现已查明，WT的细胞和分子遗传学变化是异质性的，涉及不止一种抑癌基因：11p13上的WT1基因的突变或缺失导致WAGR综合征及Deys-Drash综合征和某些伴肾叶内肾源性残余的WT；而WT2基因座的突变和（或）失去位于11p15基因座的基因组印记（genomic imprinting）会导致WB综合征和肾叶旁肾源性残余；家族性WT则既不与位于染色体11p13、也不与11p15的异常有关，提示可能存在其他尚未鉴定的第三种基因座。在这三种有关的基因座中，只有WT1抑癌基因已经分离和克隆出来。WT1基因含有10个外显子，编码一转录因子，它在肾中高度表达，而在成人中不表达。WT1是一种锌指结合细胞核的蛋白质，它在肾脏生成中的正常功能是作为几种与生长有关基因转录的阻抑者，包括TDGF的A链、IGF-2及其受体、以及早期生长反应基因（EGR1）等。WT1通过其下调与生长有关的基因及其靶而起抑部基因的作用，使泌尿生殖道的发育正常进行。而在胚胎肾脏发育期中，WT1的失活可激发肾脏细胞的异常增生而形成肿瘤。用微细胞转染染色体11或WT1到WT细胞中去，可抑制肿瘤细胞的生长和恶性表型，有力地证明WT1是一种抑癌基因。此外，在染色体11p15上的WT2基因座在某些WT标本中也有缺失，特别与WBS综合征有关。至于与家族性WT发生有关的第三种基因谇可能定位于染色体16q或1p上，因为研究发现这两个染色体的基因麻上都有LOH。
细胞遗传学研究也发现，WT病例除染色体11p改变外，还有其他基因座的异常：包括1q,16q及7的结构异常，以及+12，+8，+6，+13，+7，+17和+20，及-16，-22等目异常。这些研究提示WT的发生是一个Knudson提出的“两次打击”模型更复杂得多、涉及多个基因和多步骤的发病机制。
二、前列腺癌的细胞与分子遗传学
前列腺癌（PC）是西方国家一种常见的男性癌症，已成为仅次于肺癌的第二位杀手。PC的发生率在不同人群之间有很大的差异，最高的年龄标化发生率是在美国亚特半大的黑人中（达到102/10万），而最低的是在中国的启东（为10.8/10万）。环境和遗传因素可能导致这种差异。低危区人群移居到同危区后也逐步获得他们移居地的危险，如移居洛杉矶的日本移民很快获得几乎比在日本的日本男性高4倍的PC发生率。这说明环境因素在PC发生中的重要性。
PC也有家族性集中的证据，PC的家族史是迄今已确定的PC最强的危险因素。流行病学研究，包知分离分析研究以及双胞胎的研究都提示此癌的遗传型确实存在，占所有病例的5％-10％。目前正寻找遗传性PC的蝗感基因。最近发现遗传性的BRCA1基因突变可与乳腺癌和卵巢癌家族中男性成员的PC增加有关。与BRCA1基因连锁的家族中，PC的估计相对危险比预期的增高3倍以上，故种系BRCA1突变可能参与一小部分遗传性PC的发病。
由于前列腺位于深部不易取材，故PC的早期诊断和细胞及分子遗传学研究均落后于其他实体瘤。最近通过穿刺活检了解前列腺的上皮内吸瘤（prostate intra-epithelial neoplasm,PIN)癌前病变，与子宫颈的上皮内肿瘤（CIN）的概念相似，对癌症的预测有很高的价值。有几个染色体和染色体的区常在PC中被累及，而PIN具有介乎正常前列腺上皮和PC之间的变化，表明细胞分化和调节控制的碍：包括染色体1、2p、7q、10q的断裂，以及染色体7和X的增添（+7，+X）和Y染色体的缺失（-Y）等。最常累及的染色体缺失为7q，8p、10q、13q、16q、17p和Y等，在这些基因座上可能携带与PC有关的抑癌基因。染色体7，8q和11q的DNA序列拷贝数增添也常见。+7与PC的进展有关，-Y参与肿瘤的生长，而+X与肿瘤转移中雄激素受体基因的扩增有关。
在分子遗传学方面，c-myc在高级别的PC中过度表达，但无突变；H-，K-,N-ras基因突变在PC中非常罕见，但在肿瘤进展中部分参与；Rb-1基因在一小亚组的PC中发现突变，但在多数PC中并无突变；p53突变与PC的进燕尾服有关；TGF-β受体、E-钙粘附蛋白及某些整合蛋白的表达与PC生成和进展成负相关，而Bcl-2的表达与PC的进展及不依赖雄激素的表型相关。迄今尚未发现与PC有关的特异和早期的基因改变。最近发现10q上参与细胞周期 调节的基因mxi1在一亚组早期PC中突变；还有一新鉴定的转移抑制基因mxi1在染色体11上。雄激素不敏感，可能与雄激毒害受体的突变有关。雄激素受体是一种细胞核受体，其配体为睾酮或5α双氢睾酮，其突变是对雄激素不敏感的分子机制。在PC晚期，雄激素受体基因的体细胞突变是对雄激素不敏感分子机制。在PC晚期，雄激素受体基因的体细胞突变导致受体对配体的特异性减弱，使受体的活化不依赖配体的刺激。EGF及其受体，以及TGFα和TGF-β成对雄激素不敏感的PC生长的促进者。根据这些研究，Brothman等提出了PC多步骤发病模式的初步设想（图12-2）。
图12-2 PC多步骤发病模式
前列腺虽是一个很小的器官，但当男性老时，它的发病频率增加，包括起源于前列腺移行带的良性胶列腺肥大，起源于外周带为主的前列腺癌，其发生率要比人体任何部位为高，有很高百分比的小PC在临床上示被发现，其中有一部分会发展成侵袭性癌。并转移到骨、淋巴结及其他部位，使患者死于不能控制的肿瘤生长。近年来，检测血液中前列腺特异抗原（PSA）作为早期诊断，已导致比癌的检出率大有增加。PSA是由前列上皮细胞分泌的激肽释放酶样的丝氨酸蛋白酶，是精液中的一种正常成分。PSA能降解细胞外基质中的纤维连接蛋白和层粘蛋白，因此可促进PC癌细胞的浸润。PSA不仅可以作为一种早期诊断PC的标志，使该病能得到早期外科治部，而且也可作为预防和治疗干预的靶子。对进展期PC可用内分泌疗法。PC起初的生长依赖雄激素，大多数PC在用外科或化学方法去势而抽去雄激素不同志敏感。故将来的研究应解决：（1）寻找更好的方法来早期诊断PC，在仍能外科根治的阶段检测出来；（2）发明更好的预后指标，特别是分子病理标志；（3）建立有效的预防策略，包括化学预防方法；（4）创造能杀灭对雄激不比不敏感的PC细胞的治疗方法，以治疗进展期或复发的PC。
