一、化疗的分子基础
化疗通过干扰肿瘤细胞复制DNA的能务而阻止其增生或诱发其凋亡来达到疗效。由于单味药的疗效常欠佳，目前主张联合用药联合化疗，对白血病、淋巴瘤和睾丸癌等几种恶性肿瘤已显示较好的疗效，但对大多数常见癌症（如乳腺、胃肠、肺和前列腺等癌）单用化疗仍不能治愈。而且，化疗药物区别正常和恶性细胞的能力有限，同时杀死许多正常细胞，引起恶心、脱发、黏膜毒性及骨髓抑制等严重副作用。而限制其使用剂量会使治疗失败，联合放疗和外拉等其他方法治疗才能提高疗效。化疗的另一个最主要的缺点是抗药性或耐药性。有些癌从一开始就对某些药物不敏感，这是由肿瘤的细胞的内在特性或药物方面的因素所致，称为内在耐药性（intrinsic drug resistance）；而另一些则反复治疗后或肿瘤复发时出现获得耐药性（acquired drug resistance），指肿瘤细胞新获得对原来用过的药物不再有效的特性，其主要机制见表18-1。
表18-1 化疗的内在和获得耐药性的机制
| 内在耐药性 | 获得耐药性 |
| 细胞内在因素： | ①药物内流减少（因载体突变或合成减少） |
| 细胞摄入药物较差 | ②药物外流增加（由于P-gp药物运输改变） |
| 药物活性不易激活 | ③药物灭活增加（如因谷胱甘肽转移酶增加） |
| 药物分解增加 | ④药物活活减少(由于缺乏活化酶，如细胞色素P450酶) |
| 药物方面的因素： | ⑤药物靶的（酶或受体）的质和量的变化（由于基因扩增、突变或转录和转译的调节改变） |
| 吸收不良 | |
| 剂量不足 | ⑥药物与靶蛋白的结合减少（由于底物的竞争，或辅酶的减少） |
| 治疗方案不当 | |
| 临床试验不足 | ⑦NDA修复增加（由于DNA修复酶的活性增加） |
| 药物的相互影响 | ⑧参与药物引起凋亡的基因发改变（如bcl-2↑，bax↓，p53↓或突变） |
| 药物的庇护（如脑、睾丸） | |
| 细胞动力学：肿瘤大或缺氧区（灌注不良，Go期细胞多） |
最近对多种药物耐药性（multidrug resistance,MDR）的机制进行了研究。MDR是指肿瘤在只用过一种药物后产生对多种药物的耐药性，其分子基础是由于过度产生一种细胞膜蛋白质-P糖蛋白质（P-gp），因其编码基因mdr-1的扩增或转录激活增强所致，但P-gp也在许多正常组织中表达，对保护机体抵抗环境中的毒物及内在耐药性方面起重要作用。（高度表达：支气管、汗腺、肾曲小管、肾上腺、胎盘、脑、睾丸和真皮乳头的内皮；中-低度表达：胃、大肠、胰、毛细胆管、前列腺、甲状腺、乳腺、子宫内膜、骨髓干细胞；无表达：神经、肺、食管、肝、心、皮肤、肾小球。胰岛、宫颈、性细胞、嗜铬细胞、结缔组织）。
许多人类肿瘤也表达P-gp。一类在初诊时就表达（高表达：结肠、肾、肾上腺、胰腺等癌；中度表达：食管、胃、头颈部、前列腺等癌；低度表达：急性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤）。另一类仅偶尔表达，但在使具有MDR表型的药物（表18-2）治疗后表达，与获得性耐药性有关，现已发现verapamil及cyclosporin等几类MDR逆转剂，它们可调控MDR，恢复肿瘤对化疗的敏感性，但其本身人有毒性。此外，也有MDR表型不伴有P-gp增加，而是通过拓 扑异构酶（topoisomerase）活性的变化，或其他膜蛋白起作用。
在设计化疗方案时应考虑三个方面的基本因素：（1）为达到最大肿瘤细胞杀伤所需要的剂量和经药计划；（2）患者的耐受性；（3）化疗与其他药物和其他治疗方法（如放疗、外科等）可能的相互影响。制定药物剂量和给药计划通常根据在动物肿瘤中药物效果的研究、药物作用的机制、对细胞周期的作用、在动物和人中的药物动力学、以及在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中不同剂量和计划的效果。而在设计克服抗癌药物耐药性时，应考虑诱发耐药性的各种因素，除了考虑肿瘤起源组织对诱发耐药性的影响外，还应分析各种药物具体的耐药性机制，以及有些癌基因（如ras）和抑癌基因（如p53）等因素对耐药性的作用。预期将来的抗癌药可能有双重作用：既阻止肿瘤的进展，又防止出现耐药性，几种常用的抗癌药的作用机制和耐药性机列于表18-2。
表18-2 几种常用抗癌药的耐药性机制
| 药物 | 作用机制 | 耐药性机制 |
| 甲氨蝶呤 | 抑制二氢叶酸还原酶 | 减少药物内流 |
| （Methotrexate） | 消耗细胞内贮存的还原叶酸 | 减少MTX多聚谷氧酸形成 |
| 抑制依赖叶酸的反应 | 多聚谷氨酸水解酶增国 | |
| 二氢叶酸还原酶活性增加 | ||
| 二氧叶酸还原酶突变 | ||
| 氟尿嘧啶 | 抑制dTMP的重新合成 | 减少激活 |
| （fluorouracil） | 抑制RNA功能 | 减少掺入RNA |
| 减少核苷酸形成 | ||
| 增加核苷酸破坏 | ||
| 胸苷酸合成酶增加 | ||
| 胸苷酸合成酶改变 | ||
| 阿糖胞苷 | 阻止DNA链延长 | 减少摄入 |
| （cytosine arabinoside） | 增加破坏 | |
| 核苷酸形成不良 | ||
| 烷化剂 | 代谢物共价结合DNA碱基 | 摄入差 |
| （alkylating agents） | 代谢物使DNA甲基化 | 增加分解或灭活 |
| 增加DNA破坏的修复 | ||
| 顺铂 | 激活分子并使铂附着DNA碱基 | 摄入差 |
| （cisplatin） | 增加分解或灭活 | |
| 长春碱 | 增加DNA破坏的修复 | |
| （vinblastine） | 结合微管蛋白，破坏纺缍体，使细胞停留在有丝裂中期 | 增加外流（MDR） |
| 长春新碱 | 减少结合微管蛋白 | |
| （vinblastine） | 增加破坏 | |
| 依托泊苷 | 与拓扑异构酶Ⅱ及DNA形成 | 增加外流（MDR） |
| （鬼臼乙叉苷） | 三元络合物，导致DNA链断裂 | |
| （etoposide） | ||
| 拓扑异构酶Ⅱ结合改变 | ||
| 天冬酰胺酶 | 消耗循环中L-天冬酰胺 | 增加天冬酰胺合成酶 |
| （asparaginase） |
为进一步提高化疗的疗效，除了发明新药外，改进给药方法（如用植入泵持续滴注），克服耐药性，减少毒副反应，提高支持性保护(如用解毒剂、造血生长因子、细胞挽救措施等)，改变抗癌药的治疗策略（如用分化诱导剂）等都将使化疗在癌症治疗中起更重要的作用。
二、放疗的分子基础
放射治疗是用强X射线或γ射线照射癌区，造成足以直接破坏细胞的基因或引志细胞凋亡而起作用。虽然每个细胞的分子都是电离辐射可能破坏的对象，但是对细胞生存最有害的病变是小涉及DNA结构和功能的变化。本节讨论放射杀伤细胞的病变和机制，参与DNA损伤修复的机制，以及微环境及组织因素对放射性细胞反应的影响。
放射线对DNA造成的病变和机制
放射线在DNA分子中造成的病变是由于光子能量直接作用于DNA链，或间接地通过与放射分解细分子所产生的游离基团（包括羟基、水合电子e、氢原子及过氧化氢等）相互作用所产生的多种糖和碱基的病变，以及在DNA的链内或链间及DNA与核蛋白共价交联。对DNA的脱氧核糖的破坏常发生在磷酸二酯键和产生DNA的单链断裂（ssb）。DNA碱基的破坏也很常见，它在产生突变中起重要作用。电离辐射杀伤细胞的最重要是DNA双链的断裂（dsb）,若不能修复是致死性的；若修复发生差错，则要诱发突变和致癌。放射致癌的危险性估计为每100个人接受1Gy放射剂理照射，会有1-4个人死于癌症。
放射造成细胞死亡的机制
放射导致细胞死亡的病变是与染色体的异常及重要基因的功能丧失有关。有两类与细胞死亡有关的形态变化：细胞坏死及细胞凋亡。电离辐射引起胸腺、淋巴和造血细胞，以及在睾丸、肠、肾、神经组织中的干细胞和未分化的前驱细胞凋亡。每一种细胞的放射性死亡的方式（有丝分裂死亡或分裂间期凋亡）随放射剂量、细胞类型及其修复DNA破坏的能力而不同，从而决定每种细胞的放射敏感和放射耐受性。发生自然凋亡的组织结放射特别敏感（如淋巴组织和睾丸等）。
放射损伤的修复及有关的酶和基因
细胞具有对放射诱发的毒性物质解毒的各种措施，包括胞质液中的蛋白质及小分子以及细胞膜，其中最重要的有谷胱甘肽（GSH）、抗坏血酸、生育酚（Vit E）、基团清除酶（超氧化物歧化酶、GSH过氧化酶）、GSH过氧化酶）、GSH还原酶及DNA修复酶等。如果放射损伤是亚致死性或潜在致死性的，放射损伤可被修复。主要的修复机制有：DNA碱基切除修复、核苷酸切除修复、重组修复、单链断裂修复的DNA病变可以是致死性的，或导致染色体异常、突变和致癌。已知参与放射破坏修复的酶有：多聚（二磷酸腺苷-核糖）转移酶（ADPRT）、拓扑异构酶、DNA结扎酶及DNA多聚酶等。已知人类DNA修复基因有：ERCC1-6（切除修复交叉互补基因）、APE（无嘌呤核酸内切酶基因）及XRCC1-5（X线交叉互补基因)等。修饰DNA修复基因可增加肿瘤细胞杀作国和减少正常组织的合并症，从而提高放射疗法的治疗比率（therapeutic ratio）。检测DNA修复基因的扩增和过度表达可快速和精确地预测肿瘤的放射敏感性
放射诱导的应激基因
电离辐射诱发的基因计划性应激反应与其他刺激（如热刺激，紫外线等）引起的不同，虽然可以有一些重叠。表18-3列出了哺乳类细中已知被电离辐射诱导的基因。
| 基因 | 细胞类型 |
| 早期反应基因 | |
| c-fos | 人的细胞株 |
| c-myc | 人淋巴母细胞样细胞 |
| c-jun | 人的细胞株 |
| egr-1 | 人的细胞株 |
| NF-kP | 人髓样白血病细胞 |
| 细胞周期调节有关的基因 | 人的细胞株 |
| GADD45 | 人髓样白细胞细胞 |
| Cyclin-B | |
| P34cdc2激酶 | 人的细胞株 |
| p53 | 中国仓鼠卵巢细胞 |
| 晚期反应基因（生长因子及细胞因子的基因） | 中国仓鼠卵巢细胞 |
| bFGF,PDGF | 人正常及髓母细胞白血病细胞 |
| TNF-a | |
| IL-1 | 内皮细胞 |
| 其他 | 肉瘤及白血病细胞 |
| 细胞酶：P-PKC | 叙利亚仓鼠胚胎成纤维细胞 |
| 血红素加氧酶 | 人皮肤成纤维细胞 |
| t-PA,TK(胸苷激酶) | 人黑色素瘤细胞 |
| X线引起的蛋白： | |
| “应激蛋白”（XIP126-275） | 人黑色素瘤继胞 |
| “DNA结合蛋白” | 人淋巴母细胞样细胞 |
早期反应基因在放射照射后几小时内被诱导，这些基因原来是由生长因子刺激而表达的，它们编码转录因子，如Jum、Fos、EGR1和NF-kP,能结合DNA中的特殊部位，并促进或抑制基历的活动，导致特异的生物学效应（如激活TNF基因和诱发凋亡）。晚期反应基因则在照射后稍晚被秀导，它们编码细胞因子和生长因子，这些生物活性肽类通过自分泌或旁分泌途径刺激或诱发放射病变的修复或加强X线对细胞的杀伤（如TNF-α、bFGF、PDGF等），或在引起纤维化和血管破坏中起作用（如TGF-β）。此外，放诱导IL-1、t-PA、P-PKC等基因，与提高肿瘤杀伤和减少正常组织的合并症有关，它们中的（如IL-1、TNF-α等）参与放射保护效应，在何护造血前驱细胞免遭全身放射的影响中起重要作用；有的（如P-PKC）参与电离辐射后信号转导，与放射诱导早期反应基因、改变射敏感性有关，也为恢复胞质内PKC的贮存及促进基因活化（如TNF等）所需；还有的(如bFGF、PKC等)参与放射抵抗或耐受性（radiation resistance,RR）。bFGF能诱导内皮细胞放射损伤的修得，从而经这些细胞RR。bFGF的放射保护效应是通过激活PKC介导的，PKC的活化可提供体内和体外对抗凋亡的机制，在控制RR中起重要作用。另一个影响RR的细胞反应是细胞周期近是延缓（cell cycle delay），它可发生在G1/S和G2/M控制点处，使细胞有额外时间激活为修复DNA损伤所需要的蛋白质。在M期胶如有未修复的DNA损伤，可导致非前未修复的DNA又链断裂，几乎不可避免是致死性的；而在S期前未修复的DNA破坏可导致非常高频率的突变，最终可导致癌变。故细胞周期的延缓在DNA损伤被修复之前对细胞生存是有利的临所机制。p53通过GADD45和p21（wafl/cip-1）诱导G1控制点的延缓和凋亡；G2的延缓则与周期素B1的抑制及hMIH1及Rb基因等基因有关。此外，影响肿瘤放射耐受性和放射敏感的因素还有：肿瘤中生成克隆的干细胞数目，肿瘤的大小（大于5cm的难以控制，因含有较多的生成克隆的干细胞和缺血坏死区；小于2cm的较容易控制），肿瘤细胞所处细胞周期和缺血坏死区；小于2cm的较容易控制），肿瘤细胞所处细胞周期近的位置（M期最敏感，S后期最耐受，G1和G2期为中间），组织学类型（淋巴瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、骨髓瘤最敏感；鳞癌和腺癌、非小细胞肺癌、肠癌中等敏感；而黑素瘤、骨肉瘤、胶质母细胞瘤及肾细胞癌的敏感性最差）。对放射最敏感的恶性肿瘤，放疗的疗产最好；对放射中等敏感的肿瘤，放疗需联合其他治疗，如联合外科治疗乳腺癌、膀胱癌和软组织肉瘤等，用较保守的外科切除以减少破坏功能和形象，达到良好的疗效；用较保守的外科切除以减少破坏功能和形象，达到良好的疗效；或联合化疗治疗结直肠癌和胰腺癌等以改善生存率。进一步研究放射损伤和修复的分子机制及影响放射敏感性和耐受性的分子基础，可指导设计新的生物反应调节剂以增加肿瘤细胞的杀伤和减少正常组织的破坏，从而提高放射在癌症的治疗中的治疗比率（radio-therapeutic ratio）。近来放疗技术的革新，如适应形状的放疗（comformal radiotherapy）,利用CT或核磁共振或光子发射断层扫描（PET）成象，确定肿瘤的三维构型，再结合数字记录制订三维空间的治疗计划，使放射光束的方向、强度和持续时间能适应肿瘤的形状，更精确地对准肿瘤靶子，提高疗效和减少并发症（如对脑肿瘤及前列腺癌的治疗等），正常组织的损伤减到最少程度。最近对电离辐射引起DNA损伤和修复机制的了解提示了新的控制放射反应的途径：特异靶子如参与放射抵抗表型的Ras，依赖DNA的蛋白激酶，及其他参与识别和修复DNA损伤的分子的失活，可增加放射的敏感性，促进细胞凋亡的制剂也可提高放射敏感性。如降低肺血管内皮细胞的损伤可降低放射性肺炎等后期反应；阻断TGF-β的诱导可防止晚期纤维化；消除放射后发生的G2期延缓也可增加放射敏感性，特别是在已有p53突变而丧失了G1控制点的细胞。结合电离辐射和基因治疗来加强肿瘤细胞的镣伤以提高疗效，是示来的发展方向。
三、免疫抗癌疗法的分子基础
免疫抗癌疗法旨在用免疫制剂特异地识别和破坏癌细胞而尽量保持健丸组织少受损害。生产免疫制剂的一个最基本的的问题是能找到肿瘤特异的抗原，但迄今仍很少发现有某种肿瘤表达性质完全不同于其同类正常细胞的表面抗原。已发现许多癌细包表达的是肿瘤相关抗原（tumor associated antigen,TAA）,这些分子并非特地表达在肿瘤细胞表面，而是以比在正常的相应细胞上更高的水平表达于肿效率国胞上，这些TAA可归为几类：胚胎性抗原：如癌胚抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）；与生长有关的分子：如表皮生长因子受体（EGFR）、运铁蛋白受体、白细胞介素-2受体等；癌基因产物：如HER2/neu/erb-B2、突变的p21等；病毒性抗原：如乳头瘤病毒、多瘤病毒等；分化性抗原和组织特异性抗原：如黑素抗原、前列腺特异抗原（PSA）、黏液、CD19、CD20、CD44等；个体特异的抗原：如B和T细胞受体特异基因型（idioype）。
这些TAA能激发机体的免疫系统产生免疫应答反应，包括产生抗体的体液免疫及细胞免疫。近年来，利用体液免疫---单克隆抗体的被动免疫，细胞免疫---TIL、LAK细胞的过继免疫及肿瘤疫苗的主动免疫等抗癌疗法均有新的发展。
单克隆抗体抗癌的策略
单克隆抗体曾以多种方式被用来治疗肿瘤，包括单独应用和与其他因子结合应用。最近随着分子生物学的进展，还生产了新的基因工程重组的多种单克隆抗体构件可供应用。每一种策略有不同的作用方式和不同的优缺点。
单克隆抗体的单独应用 迄今大多数抗肿瘤的单克隆抗体是采用杂交瘤技术融合骨髓瘤细胞株细胞与经肿瘤细胞抗原免疫的小鼠脾细胞的所产生的。它们藉两种细胞毒性机制，即依赖补体的（CDC）和依赖抗体的细胞介导（ADCC）细胞毒性机制来消除肿瘤细胞；也可能通过抑制生长因子与肿瘤细胞所表达的生长因子受体相互作用而产生直接抗增生的效应，最初的临床试验是在白血病患者中进行的。此后，企图用单克隆抗体治疗实体瘤的试验大多未获成功，因为难以在肿瘤部位获得足量的抗体。一般地说，在静脉注射抗体后，通过Fe部位的作用非特异地结合于肝脏，然后通过降解而被清除或经肾脏排泄免疫复合物，估计仅0.001％-0.01％注射量的单克隆抗体可特异地积聚于每克肿瘤组织。影响肿瘤摄取单克隆抗体剂量的因素包括：抗原的密度和结合常数的免疫球蛋白亚型和稳定性，与正常组织的交叉反应，被网状内皮系统的非特异性摄取，被循环中存在的肿瘤抗原干扰，及肿瘤的血管分布和血管壁通透性等。此外，抗体的免疫原性也是临床应用小鼠单克隆抗体的一个障碍，它会引起人抗小鼠的抗体反应（HAMA），使小鼠的抗体迅速从血液中清除，致其剂量在肿瘤中降低。这种反应限制了给患者多次应用单克隆抗体治疗的可能，并可引起发热、寒战、荨麻疹、呼叭因难、腹泻、恶心、呕吐、腹绞痛和低血压等变态反应。
单克隆抗体与其他因子结合应用 20世纪早期Paul Ehrlich就已抽出利用抗体携带细胞毒性因子作为“魔弹”治疗癌症的设想。随着单克隆抗体的发明和化学结合技术的改进，已设计和生产了结合各种放射性核素、毒素、化疗药物或酶等的单克隆抗体，有些已经过实验研究或临床试验（表18-4）。
表18-4 与单克隆抗体结合的细胞毒性因子及其应用情况
| 与单克隆抗体结合的因子 | 细胞毒性作用 | 应用情况 |
| ①放射性核素： | 藉破坏DNA杀死癌细胞 | 淋巴瘤，神经母细胞瘤，结直肠癌，恶性黑素瘤，卵巢癌，肺癌，肾癌，乳腺癌，神经胶质瘤，头颈部癌 |
| 131碘，90钇，134碘，67铜，67镓，125碘，186铼，188铼，212砹，123碘，111铟 | ||
| ②免疫毒素： | 藉抑制蛋白合成终止肿瘤生长 | 乳腺癌，卵巢癌，恶性黑素瘤，淋巴瘤，白血病等 |
| 蓖麻蛋白，红豆碱，皂角苷，白喉毒素，假单胞菌外毒素 | ||
| ③化疗药物： | 以更大的致死剂量达肿瘤 | 结肠癌，非小细胞肺癌等许多恶性肿瘤 |
| 甲氧蝶呤，长春碱，柔红霉素，丝裂霉素，柔比星等 | ||
| ④光敏剂： | 被特殊波长的光线激活产生气产自由基 | 尚在实验性研究阶段 |
| 血卟啉，二氢叶酸e6，苯卟啉衍化单酸A环（BPD），含肽菁的脂质体 | ||
| ⑤酶类： | 催化化疗药物或前体的细胞毒性作用 | 肺癌，结直肠癌等 |
| 天冬酰胺酶，氧化酶，羧肽酶，碱性磷酸酶，青霉素-V酰胺酶，胞嘧啶脱氨酶 |
虽然经过十余的来的不懈努力，单克隆抗体作为治疗癌症“魔弹”的目标尚示实现。单克隆抗体结合的化学方法，提高抗体的穿透力，增加其廓清，减少其免疫复性和毒性反应等均有待于进一步改进。最近用基因工程重组DNA的技术修饰和优化抗体的措施正在使单克隆抗体治癌所遇到的问题逐步得到解决（表18-5）。
表18-5 用单克隆抗体治癌遇到的问题及其可能的解决方法
| 遇到的问题 | 解决方法 |
| ①免疫原性： | |
| 抗小鼠抗体恒定区抗体 | 嵌合性抗体 |
| 抗小鼠抗体可变区抗体 | 人化的抗体 |
| ②效应功能太弱 | 抗体/毒素等的结合 |
| ③肿瘤穿透不良 | 单链Fv，双链Fv的片断，结合放射性核素，T体 |
| ④快过被清除 | 人化的抗体 |
| ⑤不能征集细胞免疫 | 双特异性抗体，T体 |
| ⑥亲和性太低 | 用部分特异或随机致突变来提高，从噬菌体展示文库 |
| ⑦特异性不足 | 从噬菌体展示文库中选择 |
基因工程抗体 抗体分子的分区结构使基因工程可以通过交换、替代和（或）缺失不同的区来生产多种新的抗体构型和提高它们的不同性质和作用：（1）用人抗体的恒定区替换小鼠单克隆抗体的恒定区产生鼠/人嵌体性抗体，或将小鼠单克隆抗体的互补决定区（CDR3）的抗原结合序列移植到人的结构序列产生人化的单克隆抗体，以减少人抗鼠的反应（HAMA）；（2）把抗体的V区别部分与非免疫球蛋白的效庆总值发相结合来设诸生产新的构型：如重组的免疫毒素等，使毒性因子针对肿瘤细胞，从而减少患者全身毒性反应；（3）以单链Fv(scFv)或双链Fv(dcFv)识别部分与毒素的功能部分或细胞因子（IL-2、TNF）融俣，以减少相对分子质量，更易穿透肿瘤；（4）为防止抗体介导的效应功能无效，用对肿瘤抗原及效应细胞表面标志均特异的双特异性抗体来征集效应细胞到达肿瘤部位发挥它们的功能；（5）用含有抗体的V区结合细胞内信号传导部位的嵌合性基因转染细胞毒性效应细胞，生产既有抗肿瘤的特异性又有细胞毒性效应功能的T细胞，称为T体，利用其能外渗、穿透及破坏肿瘤的能力，克服T细胞以MHC限制的方式识别抗原的限制性，达到能识别和杀死表达特异标志的肿瘤的目的；（6）为增加抗体结合的亲和性或提高 基特异性，可以用引入点突变到CDR序列或产生大量随机突变及选择提高结合特性的技术，如噬菌体展示文库（phage display libraries）技术；在体外制造增加亲和力的特异性抗体。这些重组的抗体构型有的已在进行临床试验，对消除残余肿瘤、微小转移灶及血行肿瘤细胞证明有效。从少量Ⅱ和Ⅲ期临床试验已观察到其疗效明显、患者的生存期延长，随着临床试验结果积累的增多，将可以选出在治疗某一种特殊恶性肿瘤中最有希望的抗体构。
细胞免疫的抗癌策略
对癌症的细胞免疫主要涉及T淋巴细胞，它们能识别肿瘤细胞的抗原作为“异物”并直接地，或通过其他免疫细胞的活动或可溶性蛋白质（细胞因子）间接地破坏肿瘤细胞。抗肿瘤的细胞免疫疗法旨在克服肿瘤对细胞免疫防御机制的逃避，并加强肿瘤的免疫原性，或加强宿主免疫细胞识别和抗肿瘤反应的强度，以及通过记忆性T细胞提供离止肿瘤复发的免疫监护能力。大多数TAA是在细胞内，由主要组织相容性复合物（MHC）蛋白质以肽片断的方式提呈给T细胞，由T细胞受体（TCR）识别。有两类MHC分子：Ⅰ类和Ⅱ类，Ⅰ类分子存在于所有有核细胞上，而Ⅱ类分了主要表达于抗原递呈细胞上（包括B细胞、巨噬细胞、树突状细胞及内皮细胞）。与Ⅰ类MHC分子有关的抗原被CD8+的CTL所识别，它们能引起肿瘤细胞的凋亡，或通过穿透素介导的机制溶解它们；而与Ⅱ类MHC分子有关的抗原被CD4+的辅助性T细胞（Th）所识别，它们能激活其他效应细胞的功能和B细胞产生抗体。除Ⅰ类MHC分子外，大多数肌瘤细胞并非来自抗原提呈细胞，肿瘤细胞能逃避细胞免疫，其机制为：（1）减少MHCⅠ的表达， 致肿瘤抗原不能被扣呈给CTL；（2）缺乏抗原递呈细胞MHCⅡ的递呈，使Th免疫反应不足；（3）辅刺激性（costimulatory）信号不足，减少T细胞的活化，T细胞呈无能状态；（4）肿瘤产生免疫抑制性细胞因子（TGF-B和IL-10）,抑制淋巴细胞和巨噬细胞的功能；（5）免疫选择导致肿瘤细胞发生变异，缺乏肿瘤抗原或MHC，不能被T细胞识别；（6）最近发现的肿瘤细胞对Fas介导的凋亡产生耐受（Fas resistance）及通过Fas-配体表达增强，介导凋亡性杀伤免疫细胞及周围正常细胞（Fas-ligand counter attack）,这两种效应是肿瘤细胞逃避免疫的新的分子基础。
目前在临床应用的细胞免疫抗癌疗法为过继性细胞免疫疗法，包括：淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）疗法，及肿浸润淋巴细胞（TIL）疗法。LAK疗法是从患者抽取外周血白细胞，在体外用IL-2刺激扩增，然后重新的注回患者。LAK细胞主要是NK细胞，也包括其他单个核细胞，用IAK细胞的过继疗法，其效果与IL-2单独治疗相比并不肯定，在人体的结果并不理想。TIL疗法是从实体瘤内及其周围分离单个核细胞来产生肿瘤细胞毒性细胞。TIL细胞包括NK细胞及CTL，它们对肿瘤有某些特异性，但最近用基因标记的TIL的研究发现它们被宿主迅速地从循环中清除，实际上只有很少的细胞在重新注射后定位于肿瘤。故尚需进一步针对肿瘤细胞逃避细胞免疫的机制设计更有效的细胞免疫治疗策略，知用细胞因子、MHC或辅刺激基因转染的TIL、联合基因疗法及过继免疫疗法来提高疗效。
肿瘤疫苗的抗癌策略
40年代以业，已有上千个患者被注射过不同种类的肿瘤疫苗，仅偶尔见到临床疗效。企图利用主动免疫疗法抗人体中癌比原先预期的要困难得多。问题似乎出在TAA的免疫原性不良及其导师质性，使表达很少或无抗原表达的肿瘤逃避免疫攻击，而且无法追踪疫苗引起的免疫反应，这解释了为何在有些病例起作用而在另一些病例不起作用。对抗单一肿瘤抗原的免疫反应不加对抗多种肿瘤抗原的那么有效。因此，只有多价苗可能有效。目前已被确定为肿瘤疫苗的抗原有神经节苷脂、碳水化合物、糖蛋白、黏液、蛋白多糖及表免疫球蛋白抗原等。由于这些抗原是自身抗原，宿主一般对它们耐受，故难以引起特异的免疫反应。南非要用化学修饰，增加有T细胞识别抗原决定部位的载体蛋白，或增加有效的免疫佐剂来破除对这些抗原的耐受性。
另一种加强TAA免疫原性的措施是通过激活免疫系统的特异基因型网络（idiotypic network）。将一种对肿瘤抗原特异的抗体（ab1）注入小鼠以产生另一种抗体（ab2）,它ab1的特异基因型（抗原结合部位）起反应。将这种抗特异基因型抗体（AIA）结合一高免疫原性载体投给患者，他将产生抗AIA的抗体，它可与原来的肿瘤抗原应。因抗AIA抗体含有三维的、类似原抗原的构型。这种AIA可用作肿瘤疫苗，它既能克服原来的抗原量不足或处理上的危险（感染性、致瘤性），又有比原来的自然抗原更有效的免疫原性，并能冲破对自然抗原的耐受性。对肿瘤主动免疫疗法的未来希望寄托在肿瘤疫苗的改进，包括：基因工程化的全癌细胞抗原（经细胞因子、辅刺激分子等基因染的癌细胞，加强抗肿瘤免疫）肿瘤肽类抗原单独注射或与佐剂或热休克蛋白结合注射，以加强肿瘤抗原的免疫原性；或用抗原递呈细胞摄取肿瘤蛋白并降解成肽类，供T细胞识别等。所有这些在肿瘤疫苗构建中的进展最终将增加用疫苗来进行主动的特异免疫来控制癌症和延长患者的生命。最近，采用肿瘤疫苗接种结合自体外周血干细胞植来治疗恶性淋巴瘤取得较好的疗效。还有操纵编码抗的基因，使抗原结合域能在细胞内表达，能在哺乳类细胞内稳定地表达特异的高亲和性的抗体，被称为“内抗体”（intrabodies）,正在进行治疗癌症的临床试验。
尽管过去一些年来，癌症的免疫治疗尚未取得令人潢意的临床疗效，但丝毫未减研究新的免疫策略来治疗癌症的希望。正在研究设新的抗癌疫苗和根据细胞毒性T淋巴细胞的免疫治疗，未来化T淋巴细胞识别的肿瘤特异抗原分子将能发展针对特异抗原的疫苗来治疗癌症。
四、癌症治疗的新的分子目标
随着正常细胞转化成恶性细胞的分子机制逐步阐明，正在设计和研从分子水平控制癌症的目标和措施（（表18-6）。它们有可能为21世纪癌下治疗的手段。
表18-6 癌症治疗的分子目标和措施
| 癌的分子变化 | 分子目标 | 治疗措施 |
| 癌基因活化导致： | ||
| 过多的Ras蛋白 | Ras蛋白 | 法尼基（farnesyl）转换酶抑制剂：L-744，832；SCH 44342；BZA-5B |
| 激酶活性 | Abl,EGFR | 酪氨酸激酶抑制剂：RG13022；AG957；PD153035 |
| erb-B2,Sre | 反应抑制物 | |
| PKC-αaf, | 丝氧酸/苏氨酸激酶抑制：Olomoucine,staurosporine, | |
| Cdks | quinazolines,butyrolactone | |
| 抑癌基因：失活 | APC,AT,DCC, | 基因疗法恢复正常抑癌基因的功能 |
| Rb,p53基因 | 反义制剂阻继E2F合成 | |
| DNA修复机制异常 | DNA错配修复酶 | 基因疗法恢复正常酶活性 |
| MSH2,MLH1, | 控制点抑制促进对DNA损伤因子的敏 感性 | |
| PMS1,PMS2 | 感性 | |
| 肿瘤细胞缺少衰老 | 端粒酶 | 端粒酶抑制剂 |
| 血管生成 | FGF,VEGF | TNP-470；suramin；CAI；IFNα；PF4,αrβ3，αrβ5拮 |
| 整合蛋白受体 | 抗剂，血管抑制素，内皮抑制素 | |
| 转移 | 金属蛋白酶 | 蛋白酶抑制剂 |
| 胶原酶等 | 胶原酶抑制剂 |
