新蛋白结构对设计自体免疫疾病药物的启示

生物谷

最近，研究人员确定了一种蛋白激酶C(PKC)同功酶的晶体结构，这个新的PKC家族的成员叫做PKCθ。这个结构在PKCθ小分子抑制剂的合理设计方面将会非常有用，这种抑制剂已经用在T细胞介导的疾病过程中（包括发炎和自体免疫性）。这项研究的相关文章将出现在11月26日的Journal of Biological Chemistry上。
PKCθ在T细胞中是一种关键的信号分子。T细胞能够识别短的氨基酸链或抗体。PKCθ能被有选择地召集到T细胞和携带抗体的细胞之间的接触区域，在那里它能够与几种信号分子反应并因此诱导出与T细胞活化有关的信号。抑制PKCθ的信号传导将会导致T细胞活化和细胞激素生产的缺乏。

Somers博士和同事利用x射线结晶学方法确定出PKCθ催化区域的三维结构。这是确定的第一个原子水平的PKC结构，而公布的这个结构被证明是蛋白激酶抑制剂结合的结构基础。

研究人员相信这些结果能够有助于设计出选择性的激酶功能抑制剂，这些抑制剂将可能成为治疗自体免疫疾病的药物。在这类疾病中，抑制PKC活性将会使T细胞丧失能力并中止自体免疫反应。目前，有几种PKC抑制剂正被用来进行不同类型癌症和糖尿病相关的视网膜疾病的临床试验。

确定的这个结构为合理设计高效的PKCθ催化活性抑制剂提供了一个起点。PKCθ激酶活性的调节是靶向T细胞引起的疾病过程（包括T细胞白血病和T细胞介导的自体免疫疾病和呼吸系统疾病）的一个理想的治疗策略。