对药物抗性蛋白的大规模筛选
激酶抑制剂STI571（Gleevec：Novartis）能够使患有长期骨髓性白血病的病人完全免除长期的疾病困扰。但在疾病恶化较早的病人则往往对这种药物有抗药性。已经发现是BCR-ABL激酶结构域的突变导致了对药物的抗性。Azam et al.在Cell上报道，建立了一个体外筛选体系来寻找突变形式的BCR-ABL，对导致药物抗性的蛋白突变获得了一个完整的认识。
激酶常常存在活化形式和自身抑制形式之间的平衡。对STI571和ABL结构域一起的共结晶显示药物能够特异性的将激酶的构象关闭而抑制激酶的活性。因此对STI571有药物抗性的病人则常常具有BCR－ABL激酶结构域的突变。
Azam et al.猜想导致抗药性的突变是否也会存在于蛋白质的其它结构域中呢？他们将BCR-ABL基因转入细菌体系，再将细菌的DNA修复系统缺陷，导致产生基因的随机突变。这种筛选的方法使研究者发现了59种也能够产生药物抗性的蛋白突变体，其中只有13种是在药物抗性的病人身上发现过的。
这些突变体蛋白怎样导致药物抗性呢？26个与药物抗性有关的突变位于蛋白的激酶结构域之外。结构建模分析表明许多突变使ABL激酶的关闭构象不稳定，从而使蛋白更容易向开放的活化形式转变。这些突变都抑制了药物与激酶的结合，因此这些突变都抑制了药物的作用和促进了癌症的发展。
A构建了体外筛选模型构思非常奇妙，对许多其它抗肿瘤药物的筛选也非常重要。对药物抗性蛋白的深入分析对正确评价今后药物的筛选也是非常重要的。
相关文章及链接：
ORIGINAL RESEARCH PAPERAzam, M., Latek, R. R. & Daley, G. R. Mechanisms of autoinhibition and STI-571/Imatinib resistance revealed by mutagenesis of BCR-ABL. Cell 112, 831-843 (2003) | PubMed | ChemPort |
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