Rituximab与CD20分子的相互作用的分子机制和结构基础

生物谷

   生物谷援引： Rituximab（中文名：美罗华）是罗氏公司生产的一种广泛应用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤和一些其它淋巴瘤、以及自身免疫性疾病的单克隆抗体类药物。它是第一种通过美国FDA认证的单抗类抗肿瘤药物，每年仅在美国的销售额就超过20亿美元，其作用靶标为B细胞表面抗原分子CD20。尽管Rituximab早在1997年就上市销售，但是它与CD20相互作用的分子机制一直没有被揭示。生化与细胞所丁建平研究组和第二军医大学郭亚军研究组通力合作，运用结构生物学和生物化学的手段揭示了Rituximab与CD20分子的相互作用的分子机制和结构基础，该成果得到杂志编辑的好评，已于2007年3月29日在线发表在《Journal  of  Biological  Chemistry》杂志上。

    研究者们根据已有文献数据，设计并合成了模拟CD20分子胞外区的包含抗原表位的环状多肽，通过竞争性结合实验证明所设计的抗原表位多肽可以有效地模拟自然状态下的CD20分子的胞外区。然后培育了该多肽与Rituximab的Fab片段的复合物晶体，并且解析了该复合物的高分辨率的三维晶体结构。通过对复合物结构的分析，发现环状多肽呈现一种特殊的构象，具有刚性构象的172位的脯氨酸是维持这种特殊构象的关键，同时也是CD20被Rituximab特异性识别所必需的关键。CD20上特征片断ANPS结合于Rituximab  Fab的4个互补决定区所形成的口袋中，通过很强的氢键网络和范德华力与Rituximab的抗原表位相互作用。这些结果从结构上合理地解释了为什么Rituxmab能特异性识别和结合CD20、以及已有的生化和免疫学结果。

    通过对上述Rituximab  Fab上的4个互补决定区的分析，研究者们进一步发现可以通过定点突变的方法改变若干位点上的氨基酸残基以得到能更强地与CD20相互作用的抗体。这些成果对于Rituximab的优化改造有着重要的指导意义。研究者们已经据此申请了专利，以促进该研究结果的产业化发展